문서화/기록관리 지적사항

[제조/기타] [별표 1의2] 8.1. 제조기록서(batch record)를 상세히 기록하고, 근거자료를 마련할 것.

[제조/기타] [별표 1] 8.1. 제조기록서(batch record)에 실제 작업 내용을 작업 절차대로 상세히 작성할 것.

의약품 수탁자의 관리책임 등에 관한 규정을 위반했다. ㈜티디에스팜은 ㈜유한양행으로부터 '안티푸라민한방카타플라스마'를 위탁받아 제조하면서, 자사 기준서 'GMP 문서작성(문서번호: SOP-G-0201)'에 따라 모든 기록문서를 작업과 동시에 작성·완료해야 했다. 그러나 동 업체는 상기 품목을 제조하면서 제조공정 작업 내용을 제조지시 및 기록서에 동시에 작성하지 않은 사실이 있다. 현장 점검 시 혼합공정을 진행 중이었으나 제조지시 및 기록서에서 완료된 원료 칭량에 관한 기록을 확인할 수 없었고, 작업 전 점검, 설비 점검 및 가동 기록, 공정 투입 원료 확인 등을 하지 않았다.

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서로 확립하지 않았고, 품질관리부서에 적용되는 문서화된 절차를 따르지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 불만 처리(Complaint Handling). 귀사의 품질부서(QU)는 절차가 확립되고 준수되도록 적절히 보장하지 않았다. 예를 들어 고객 불만 및 문의에 관한 절차가 부적절하다. 중대성과 이상반응을 판정하는 귀사의 접근방식은 조사의 지연과 불완전한 조사로 이어졌다. 또한 조사는 불만의 중대성이 아니라 거래처를 기준으로 이루어졌다. 아울러 적절한 불만 조사가 적시에 완료되지 않았다. 답변에서 귀사는 절차를 개정하고 과거 불만을 검토하여 중대한 사안이 적절히 조사되도록 하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 진행 중인 불만 조사의 현황이나 실사 종료 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부를 제출하지 않았다. 안정성 프로그램(Stability Program). 귀사의 QU 는 안정성시험이 프로그램 절차에 따라 수행되도록 보장하지 못했다. 귀사는 안정성 프로그램에 편입된 배치에 대해 안정성 시점을 누락하거나, 안정성 시험을 누락하거나, 잘못된 시험을 수행했다. 답변에서 귀사는 안정성 프로그램에 대한 적절한 QU 감독이 부족했음을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 영향평가를 수행하고 안정성 프로그램 절차를 개정하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 미국 시장으로 유통된 제품 배치에 대해 불완전한 안정성시험의 영향을 어떻게 평가할 것인지에 관한 세부 내용을 제출하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 실사 최초일로부터 최근 3년간의 모든 불만에 대한 소급 검토를 포함하여, 전반적 불만처리 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 불만의 성격 및 관련 잠재 위험. 최초 통지일 및 불만 제기자와의 후속 연락. 사진과 불만 검체를 확보하고 추가적인 맥락 정보를 얻기 위한 불만 제기자 후속조치의 시기와 충분성. 관련 불만 검체가 확보 가능했는지와 검체 확보 노력의 정도를 판정하라. 시도가 불충분했다면 검체 반환을 적절히 추진하지 않은 근본원인을 규명하라. 유사하거나 동일한 결함에 대한 장기 이력 검토. 불만으로 이어진 결함의 잠재적 원인 규명. 여기에는 규명된 근본원인과 관련한 과학적 정당성 및 근거가 적절히 문서화되었는지에 대한 평가가 포함된다. 불만이 회사 통제 밖의 요인(예: 사용자 오류)에 기인한 것으로 판단된 경우, 그 판단의 타당성과 그것이 결정적 정보에 근거한 것인지 아니면 결정적이지 않은 정보에 근거한 것인지를 평가하라. 제조/품질 개선(예: 제조 작업, 원자재, 공급업체, 품질관리)뿐 아니라 회수 또는 강화된 품질 감시(추가 시험/검사, 안정성 프로그램에 배치 추가)를 포함한 CAPA 조치. 소급 검토 결과 근본원인 또는 CAPA 가 불충분하여 미흡한 것으로 확인된 모든 불만 조사에 대해서는 제조 부문에 대한 철저한 분석(예: 배치 제조기록서, 제조 단계의 적절성, 설비·시설의 적합성, 원자재의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 불만 이력, 규격이탈(OOS) 이력, 배치 부적합 이력)을 수행하라. 이 독립적 검토를 토대로 모든 미비점과 필요한 개선사항을 규명하는 불만처리 시스템에 대한 포괄적 평가를 제출하라. 진행 중인 불만 조사의 검토 현황과 절차 개정 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시(stability indicating) 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 품질부서의 권한(Quality Unit Authority). 귀사의 실사 이력은 QU 가 그 권한 및/또는 책임을 온전히 행사하지 못하고 있음을 보여준다. 귀사는 QU 가 그 책임을 수행하고 의약품 품질을 일관되게 보장할 수 있도록 적절한 권한과 충분한 자원을 제공해야 한다. 의약품 생산 중단(Drug Production Suspended). 귀사가 본 시설에서 모든 OTC (b)(4) 의약품의 생산을 중단하기로 한 약속을 확인했다. FD&C Act 의 규제를 받는 제조 작업을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 작업을 재개하기 전에 본 부서에 통지하라. 귀사가 지속적인 CGMP 준수 능력을 갖추도록 모든 미비점과 시스템적 결함을 해소할 책임은 귀사에 있다. FDA 에 대한 통지 시, 모든 CAPA 를 적절히 완료했음을 입증하는 개선조치 요약을 제출하라.

마스터 제조·관리 기록서(master production and control records)를 작성하여 사용하지 않았다. (b)(4) 에 대한 귀사의 배치기록서(batch record)에는 일관된 제조와 제품 품질을 보장하는 데 필요한 핵심 공정 정보 일부가 누락되어 있었다. 예를 들어 (b)(4) 와 제조공정에 사용된 주요 설비를 기재하지 않았다. 또한 (b)(4) 에 대한 배치기록서는 여러 차례 제출을 요구했음에도 제출하지 않았다. 적합한 배치기록서가 없으면 제조공정이 관리상태(state of control)를 유지하고 있음을 보장하기 위한 배치 내(intra-batch) 및 배치 간(inter-batch) 편차를 적절히 모니터링하고 분석할 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 모든 원료의약품(API)에 사용되는 제조공정의 설계·관리·모니터링·문서화의 적절성에 대한 포괄적이고 독립적인 전사(global) 검토. 각 API별로 모든 중요한 제조 단계를 담아낸, 적절히 상세한 마스터 배치기록서.

실사 중 조사관은 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 구체적 위반사항을 관찰했다. 1. 귀사는 적절한 품질부서를 확립하지 않았고, 품질부서에 적용되는 책임과 절차가 문서화되어 있지 않으며 완전히 준수되지도 않았다(21 CFR 211.22(a) 및 21 CFR 211.22(d)). 자사 라벨 (b)(4) 로 일반의약품(OTC)을 보관·표시·출하·유통하는 귀사는, 유통하는 의약품에 대한 적절한 품질부서(QU) 감독과 절차를 갖추고 있지 않다. 실사 중 귀사는 포장업체를 포함한 공급업체와 위탁제조업체에 대해 QU 감독을 수행하지 않는다고 진술했다. 실사 중 관찰된 구체적 결함에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 공급받는 의약품이 품질규격에 부합함을 어떻게 보장하는지, 그리고 각 공급업체별로 각 당사자의 역할과 책임이 무엇인지를 기술한 절차(예: 품질계약서)가 없다. 또한 귀사는 입고되는 벌크 및 완제 OTC 의약품에 대한 시험성적서(CoA)를 요청·수령·보관하지 않는다. 특히 귀사의 위탁제조업체 중 하나인 (b)(4) 는 여러 차례의 FDA 실사에서 CGMP 부적합으로 판정된 바 있다. 혼동을 방지하기 위한 창고 전반의 의약품 구분·격리가 부적절하다. 예를 들어 "Unlabeled, No Lot, No Exp"로 표시된 완제의약품 상자 안에 표시되지 않은 채 충전된 제품 용기가 들어 있었고, 이것이 표시된 의약품과 동일한 구역에 보관되어 있는 것이 관찰되었다. 귀사에는 완제의약품을 어떻게 입고하고, 출하 전 격리 보관하며, 적절한 조건에서 보관하고, 유통을 승인하는지를 기술한 문서화된 절차가 없다. 이는 21 CFR 211.42 위반에도 해당한다. 필요 시 회수를 용이하게 하기 위해 각 의약품 로트의 유통 경로를 즉시 파악할 수 있는 절차가 없다. 답변에서 귀사는 QU 를 공식적으로 설치했고 품질매뉴얼과 여러 SOP 를 신규 작성 또는 개정했다고 밝혔다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 QU 의 실제 역량에 대한 현 상태의 포괄적 평가를 제출하지 않았고, 이미 유통된 의약품의 품질에 미칠 수 있는 영향에 대한 평가도 포함하지 않았다. 또한 귀사의 답변은 QU 실패의 시스템적 성격을 다루지 않은 것으로 보인다. 귀사는 공급업체 적격성평가 프로그램을 시행 중이며 모든 공급업체와 품질계약을 체결할 것이라고 밝혔으나, 입고되는 의약품이 적절한 품질규격에 부합함을 어떻게 보장할 것인지, 위탁제조업체의 CGMP 부적합을 어떻게 탐지·모니터링·규명할 것인지 판단할 만한 충분한 세부 내용을 제출하지 않았다. 창고 보관과 관련하여, 격리·출하·불합격 자재 구역을 지정하겠다는 약속에는 시행 일정이 포함되어 있지 않았고, 이러한 조건에서 현재 귀사 시설에 보관 중이거나 종전에 귀사 시설에서 유통된 의약품에 대한 위험평가도 수행하지 않았다. 추적성과 관련하여, 선적 기록에 로트번호를 포함하고 새로운 유통 SOP 를 작성하겠다고 약속했으나, 제안된 시스템이 적절한 추적성(예: 로트 단위)을 달성할 수 있음을 입증할 충분한 세부 내용을 제출하지 않았다. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. QU 가 실효성 있게 기능하도록 권한과 자원을 부여받게 하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판정. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. QU 의 처리 결정 전 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 공급업체 및 위탁제조업체에 대한 포괄적 검토. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 모든 공급업체와 위탁제조업체가 신뢰할 수 있고 적절한 적격성을 갖추었는지 평가. 모든 의약품이 일관되게 허용 가능한 품질인지에 대한 평가. 부여된 유효기간이 (데이터로 뒷받침되어) 적절한지 확인하는 검토. 공급업체 및 위탁제조업체 적격성평가 프로그램의 적절성과 그 선정·적격성 인정·적격성 취소 규정. 의약품 창고 보관에 대한 포괄적 검토. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 의약품 입고, 출하 전 격리, 적절한 조건에서의 보관, 유통 승인에 관한 절차. 창고에 보관하는 의약품 및 관련 자재의 종류별 목록(예: 완제의약품, 미표시 의약품, 유효기간 경과 의약품, 원자재 및 구성 성분)과 제조자가 부여한 유효기간 및 상태(예: 출하, 격리, 불합격)를 포함한 현재 재고 현황. 입고부터 유통까지의 로트 추적성을 포함하여, 제조 작업 전반에 사용되는 문서화 시스템에 대한 포괄적 평가를 통해 문서화 관행이 불충분한 지점을 규명하라. 실사 중 관찰된 작업(Operations Observed During the Inspection). 실사 중 귀사는 뉴저지주 데이턴(Dayton) 시설에서 수행된 포장 및 표시 활동이 불합격 및 유효기간 경과 자재를 사용한 설비 기능 시험에 한정되며 이들 자재는 유통 목적이 아니라고 진술했다. 그러나 귀사는 이 시험에 사용된 자재의 처리 결과를 뒷받침하는 문서를 제출하지 못했다. 조사관은 다음을 관찰했다. "(b)(4) "라고 기재된 라벨이 붙고 "Needs to Change Expiry"라는 수기 메모가 부착된 다수의 상자. 시설 곳곳에서 관찰된, 병에 담겼으나 표시되지 않은 의약품 다수 상자(예: "(b)(4) "로 표시된 상자). 각각 "(b)(4) "라고 기재된 라벨이 붙은 (b)(4) 개의 상자로, 한쪽 면에 "(b)(4) ", 반대쪽 면에 "(b)(4) "가 각인된 벌크 정제가 들어 있었다. (b)(4) 제품 라벨 롤이 표시 설비에 장착된 채 가동 중인 포장·표시 라인과, 그 옆에 놓인 대응 벌크 (b)(4) 정제 약 (b)(4) 상자(배치번호 (b)(4) , (b)(4) 에 제조), 그리고 라인 인근에 놓인 빈 플라스틱 병과 마개. 시설의 사무 구역 내에 보관된 여러 OTC 의약품용 (b)(4) 브랜드 의약품 라벨의 대형 롤 다수. 귀사는 포장 및 표시 작업에 대한 문서를 제출하지 못했다. 그 결과 FDA 는 본 시설에서 수행된 자재 및 활동의 성격, 범위, 처리 결과를 확인할 수 없다. 위탁제조업체의 사용(Use of Contract Manufacturers). 의약품은 CGMP 에 부합하게 제조되어야 한다. FDA 는 다수의 의약품 제조자가 생산시설, 시험기관, 포장업체, 표시업체 등 독립 계약업체를 이용한다는 점을 알고 있다. FDA 는 계약업체를 제조자의 연장으로 간주한다. 위탁 시설과 어떤 계약을 체결했는지와 무관하게 귀사는 자사 의약품의 품질에 대한 책임을 진다. 귀사는 안전성, 확인시험, 함량, 품질, 순도를 보장하기 위해 FD&C Act 501(a)(2)(B)조에 따라 의약품이 제조되도록 보장할 의무가 있다. FDA 가이던스 Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements(https://www.fda.gov/media/86193/download)를 참조하라. CGMP 컨설턴트 선임 권고. 귀사에서 확인된 위반의 성격에 비추어, 귀사는 21 CFR 211.34 에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여 CGMP 요건 충족을 지원받아야 한다.