US Specialty Formulations, LLC — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 제조 작업자가 의약품을 오염으로부터 보호하는 데 적합한 복장을 착용하도록 보장하지 않았습니다(21 CFR 211.28(a)).

귀사는 의약품의 안정성 특성을 평가하고 안정성 시험 결과를 사용하여 적절한 보관 조건과 사용기한을 결정하도록 설계된 적절한 문서화된 시험 프로그램을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.166(a)). 외주조제시설은 FDCA 제501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요구사항을 준수해야 합니다. 의약품 조제에 관한 FDA의 CGMP 요구사항 규정은 21 CFR 파트…에 확립되어 있습니다…

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사 시설은 미국연방규정집 제21편 제310.305조에 따른 지침 또는 규정으로 확립된 내용 및 형식 요구사항에 따라 이상사례 보고서를 FDA에 제출하지 않았습니다. 3 구체적으로, 귀사 시설의 이상사례 보고 절차는 부적절합니다. 예를 들어, 문서화된 이상사례 보고 절차에는 (1) ‘중대한’ 및 ‘예상하지 못한’ 이상사례의 정의가 포함되어 있지 않고, (2) 다음을…

귀사가 (b)(4)를 밸리데이션하는 데 필요한 요소 중 일부를 갖추고 있음을 인정합니다. 그러나 귀사는 1) 공정 이해, 2) 공정관리, 3) 파라메트릭 출하(parametric release) 문서화를 포함하되 이에 국한되지 않는, 파라메트릭 출하 공정에 대한 포괄적인 밸리데이션 연구 문서를 제공하지 않았습니다(Guidance for Industry: Submission of Documentation of Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat Processes 에 기술된 바와 같음).

2021년 7월 사업장 전체 정전 조사와 관련하여, 귀사가 SOP를 개정했음을 인정합니다. 그러나 제조 재개 전에 총 미립자 수, 온도, 습도 및 차압 측정값이 규격 이내였고 그러한 사실이 확인되었음을 입증하는 문서를 제공하지 않았습니다.

작업자는 무균 생산 중 후드 작업대에 손끝을 올려놓았습니다. 이러한 관행은 ISO 5 작업구역에 오염을 유입할 수 있습니다. 예를 들어, a. 귀사의 충전 기술자는 충전작업을 잠시 멈추는 동안 ISO 5 작업대에 손끝을 올려놓은 후 충전작업 중 완제의약품 바이알 트레이를 회전하기 전에 멸균 장갑을 다시 소독하지 않았습니다.

귀사는 ISO 5 구역 내 단일방향 기류(unidirectional airflow)를 입증하기 위하여 동적 조건 하에서 적절한 스모크 스터디(smoke study)를 실시하지 못하였습니다. 따라서 무균 제품으로 의도된 귀사의 제품은 오염 위험으로부터 적절한 보호를 제공하지 못할 수 있는 환경에서 생산되고 있습니다.

귀사는 ISO 7 클린룸에서 ISO 5 후드로 자재를 이송하는 동안 이를 소독하지 않았습니다. 예를 들어, a. ISO 5 무균공정 구역에서 작업하는 충전 기술자는 비멸균 검사용 장갑을 착용한 지원 기술자로부터 ISO 7 완충실에서 바이알과 마개를 전달받았으며, 지원 기술자는 동일한 구성품을 비멸균 와이프로 닦았습니다.

바이알 밀봉에 사용되는 캡에서 발견된 이물질과 관련하여, 귀사는 이물질을 식별하고, 해당 이물질이 공급업체에서 발생했는지 또는 (b)(4)에서 발생했는지 판단하며, 동일 공급업체의 다른 캡 로트나 문제가 된 해당 로트가 사용되었을 수 있는 다른 제품을 조사하고, 재발 방지를 위한 관리/CAPA를 마련하기 위한 근본원인 규명이나 평가를 실시하지 않았습니다.

주사용 의약품 Sarracenia Purpurea 0.17 g/mL와 관련하여, 귀사는 특이성이 높고 표준품을 사용하는 방법으로 원료의약품의 함량을 확인하지 않았으며 그 증거도 제공하지 않았습니다. 또한 의약품의 확인 또는 함량을 확립할 수 없으므로, 18개월의 사용기한을 뒷받침할 신뢰할 수 있고 의미 있으며 특이적인 안정성 지시 시험방법을 도입할 수 없습니다. 다음에서…

귀사는 ISO 5 무균 공정구역 내에서 미생물 오염이 검출된 후 적절한 제품 평가 및 적절한 시정조치를 수행하지 않았습니다. FDA 조사관은 또한 귀사 시설에서 CGMP 위반 사항을 확인하였으며, 이로 인해 귀사의 의약품이 FDCA 제501조(a)(2)(B)의 의미상 불량(adulterated) 의약품이 되었습니다. 위반 사항에는 다음이 포함됩니다, 예를 들어…

귀사는 요구되는 시험실 관리 체계를 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.160(a)).

바이알 내 백색 섬유 조사와 관련하여, 귀사는 해당 백색 섬유가 이 부적합을 조사했다고 주장하는 바이알 공급업체에서 유래했다고 확인했음을 인정합니다. 그러나 조사 세부사항 및/또는 조사 결과는 제공되지 않았습니다. 또한 예방조치도 제공되지 않았습니다. 귀사의 일부 시정조치는 미흡해 보입니다…

귀사가 조치한계를 조정하기 위해 환경모니터링 프로그램 SOP를 개정했음을 인정합니다. 그러나 개정된 EM/PM SOP 교육 문서는 제공하지 않았습니다. 또한 미종결 부적합이 있는 배치의 출하를 방지하는 개정된 QA-0003 부적합 절차도 제공하지 않았습니다.

BSC에서 사용되는 (b)(4) 물품을 BSC 바로 바깥에서 개봉하도록 하겠다는 귀사의 약속은 인지하고 있습니다. 그럼에도 불구하고, ISO 7 클린룸 내에서 멸균 장갑 사용을 요구하겠다는 약속은 귀사로부터 받지 못하였습니다. 비멸균 검사용 장갑으로 장비 및 물품을 취급함으로써 오염물질이 ISO 5 환경에 유입될 가능성이 있습니다. 아울러, 귀사는 문제가 된 특정 로트번호의 (b)(4)에 대한 (b)(4)의 무균성 밸리데이션 보고서를 제공하지 않았습니다. 품질증명서(certificate of quality)도, 기술규격서(technical specification sheet)도 해당 와이프 로트의 무균성을 확인해주지 않습니다. 밸리데이션 보고서 또는 무균성을 확인해주는 다른 문서 없이는, 해당 와이프가 무균인지 여부에 대한 의문이 여전히 해소되지 않습니다.

메드록시프로게스테론 분석법을 수령했음을 인정합니다. 그러나 귀사의 (b)(4) 방법이 현행 USP에 확립된 공정서 방법과 동등하거나 더 우수함을 보여주는 증거를 제공하지 않았습니다.

귀사는 무균 공정 구역의 환경 상태를 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv).

예를 들어 B-Complex plus Chromic Chloride 30 mL와 같은 귀사 시설의 의약품에는 연방식품의약품화장품법(FDCA) 제503B(a)(10)(A)(iii)조에서 요구하는 제형이 라벨에 포함되어 있지 않았습니다. 또한 예를 들어 Sarracenia Purpurea 0.17 g/mL와 같은 귀사 시설의 의약품에는 FDCA 제503B(a)(10)(A)(iii)(X)조에서 요구하는, 확립된 명칭으로 식별되고 각 성분의 함량 또는 비율이 표시된 활성 및 비활성 성분 목록이 라벨에 포함되어 있지 않았습니다.

귀사는 무균공정 구역에 고효율 미립자 공기 필터로 여과된 적절한 공기를 양압으로 공급하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iii)).

귀사는 배치 또는 그 구성 성분이 규격에 부합하지 못한 원인이 밝혀지지 않은 불일치 또는 미달 사항에 대하여, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 철저히 조사하지 못하였습니다(21 CFR 211.192).

귀사는 각 의약품 배치를 출하하기 전에 각 유효성분의 확인 및 함량을 포함한 의약품 최종 규격에 만족스럽게 적합한지를 적절히 시험실에서 판정하지 않았습니다(21 CFR 211.165(a)).

작업자가 개방된 무균 용기 바로 위에 장갑 낀 손을 놓아 일차 공기를 차단하였습니다.

귀사는 무균 조건을 조성하기 위한 실(室) 및 장비의 세척 및 소독에 관한 적절한 시스템을 수립하지 못하였습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(v)).

FDA 483 답변서에 첨부된 스모크 스터디 영상에서 귀사의 기술자가 보여준 기법은 부적절합니다. 개봉된 바이알 위의 충전 동작은 귀사의 답변서에 기재된 대로 (b)(4) 로부터 이루어지나, 기술자는 충전 노즐을 앞세우는 대신 손을 앞세워 그 과정에서 여러 개의 개봉된 바이알 위쪽의 최초통과기류(first-pass air)를 막고 있습니다. 나아가, 귀사의 FDA 483 답변서는 충전 기술자가 BSC 작업면에 접촉함으로써 무균장갑을 오염시킬 가능성에 대해 다루지 못하였습니다. 특히 기술자의 손과 손가락이 ISO 5 작업면에 접촉한 후 충전 작업 중 최초통과기류를 막는 경우 제품에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

귀사는 무균 및 발열성물질이 없다고 표방하는 각 의약품 배치가 해당 요구사항에 적합한지를 확인하기 위한 시험실 시험을 실시하지 않았습니다(21 CFR 211.167(a)).

저희는 귀사의 (b)(4) 성능 검증(performance verification)이 바이알 충전 작업을 위해 준비된 (b)(4)에 대한 (b)(4) 및 충분한 (b)(4)에 관한 우려사항을 다루고 있는 것으로 보이나, (b)(4) 무균 충전 의약품에 사용되는 충전 튜빙 세트의 내부 의약품 접촉면은 다루고 있지 않다는 점을 인지하고 있습니다. 귀사의 (b)(4)는 튜빙 내부가 아닌, 코일 형태로 감긴 튜빙 루프 외부에 배치되었습니다.

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물이 세척, 유지관리 및 적절한 작업을 용이하게 할 수 있는 적절한 크기, 구조 및 위치를 갖추도록 하지 않았습니다(21 CFR 211.42(a)).

귀사는 ISO 5 무균공정 구역 내에서 비멸균 와이프를 사용했습니다. 예를 들어, a. 생산 전에 비멸균 와이프로 ISO 5 무균공정 구역 내 표면을 소독했습니다. b. 생산 준비 중 충전 튜브에서 공기를 제거하면서 비멸균 와이프로 (b)(4)에 묻은 폐기 의약품을 닦았습니다. c. 생산 중 충전 튜브와 바브 피팅(충전 노즐로 사용)을 비멸균 와이프 위에 놓았습니다.