데이터 완전성 지적사항

[시설장비/기타] [별표 1] 1의2. 데이터 완전성(data integrity)을 보증할 수 없는 구형 시스템은 위험평가를 통해 관리방안을 마련할 것.

[시설장비/기타] [별표 1] 2.2. 데이터 완전성(data integrity)을 보증할 수 없는 구형 시스템은 위험평가를 통해 관리방안을 마련할 것.

EDQM 실사 프로그램의 일환으로 제조소를 실사한 결과, EU GMP에 대한 지적사항 21건이 확인되었다. 이 중 1건은 공용 시설에서의 오염 및 교차오염 위험 관리가 미흡하여 critical(치명적)로 분류되었다. Workshop 2 및 칭량·분배구역(dispensing area)에 대한 위험평가와 오염관리전략(contamination control strategy)은 충분히 견고하지 않았고, 구체적이지 않았으며, 정당한 근거가 부족하고 실효적으로 이행되지 않았다. 특히 제품이 노출되는 작업, 갱의(gowning), 구역 및 설비 청결도, 자재 반입, 칭량·분배 작업, 잠재적 고역가(highly potent) 제품에 대한 공용 설비 사용에서 그러하였다. 또한 공용 시설에서 제조되는 원료의약품(API) 간 병용금기(contraindications)의 부재 여부가 일관되게 평가되지 않았다. 이는 환자 안전에 대한 잠재적 위험에 해당한다. 5건은 major(중대)로 분류되었으며 다음 영역과 관련되었다: 세척밸리데이션 및 세척 절차, 예방정비 및 설비 상태, 데이터 완전성(data integrity), 변경관리(change control), 배치 출하 및 CEP 적합성. 이 외에 15건의 기타 지적사항이 확인되었다(기록, 품질시스템, 인력 교육훈련, 교정, 표시기재 관리, 설비 적격성평가 등). NCA가 취했거나 제안한 조치: 품목허가 변경 요청 — LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.의 Workshop 2에서 제조된 API를 함유한 의약품에 대해서는, 해당 원료의약품 및 중간체 제조원을 삭제하거나 대체하기 위한 품목허가 평가를 검토하여야 한다. 아울러 본 GMP 부적합 확인서(statement of non-compliance)가 유효한 동안에는 해당 API 공급원에 의존하는 제품에 대해 신규 품목허가를 부여해서는 안 된다. 이미 출하된 배치의 회수 — 대체 공급원이 있고 공급부족 위험이 없는 경우, 관련 NCA는 MAH와 공동으로 수행한 평가에 따라 해당 의약품의 회수를 검토하여야 한다. 공급 금지 — 부적합의 성격을 고려할 때, 대체 공급원이 없고 공급부족 위험이 있는 경우를 제외하고는 공급 금지를 권고한다. CEP의 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — EDQM은 LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.에 부여된 모든 CEP를 정지하기로 결정하였다. CEP 2013-019 Atracurium besilate, CEP 2021-236 Cisatracurium besilate, CEP 2017-271 Entecavir monohydrate (중간체).

[별표 1] 제1의2호 관련 '기타' 등급 지적사항이다. 데이터 완전성(data integrity) 전담 조직의 독립성이 확보되지 않았고, 전담 조직 구성도 미흡했다.

귀사는 실험실 기록에 설정된 규격 및 기준의 준수를 보장하는 데 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 데이터가 포함되도록 보장하지 않았다(21 CFR 211.194(a)). 귀사는 미국 시장을 위한 각종 허가·비허가 의약품을 시험하는 계약 시험기관이다. 귀사의 실험실 기록에는 요구되는 시험을 수행했음을 입증하는 완전한 원자료(original data)가 없었다. 귀사는 실험실 활동을 수행한 시점에 동시적으로(contemporaneously) 실험실 기록을 정확히 작성하지 않았다. 조사관은 원자료 시험기록지에 완전한 문서화가 이루어지지 않은 (b)(4) 건의 미생물 시험 검체를 관찰했다(예: 기재되어야 할 항목이 공란으로 남아 있었다). 귀사의 요약보고서에는 최종 집락수가 기재되어 있었으나, 이들 보고서가 대상으로 한 일부 검체의 원자료 시험기록지에는 집락수에 대한 완전한 문서화가 없었다. 답변에서 귀사는 해당 검체들이 미국 시장용 의약품에서 나온 것이 아니라고 밝혔다. 그러나 귀사는 하나의 품질시스템을 운영하고 있고 미국용과 비미국용 의약품 시험에 하나의 절차 체계를 적용한다. 따라서 이 품질부서(QU)의 실패는 귀사가 시험하는 모든 의약품에 적용된다. 또한 답변에서 귀사는 이 문서화 미비점을 "개인의 위법행위나 결과를 은폐·조작하려는 조직적 시도라기보다는 제도적 절차 및 문화의 격차에 부합하는" 것으로 규정했다. 이는 이러한 위반 관행이 미국용을 포함하여 귀사가 시험하는 모든 의약품에 사용되고 있음을 시사한다. 절차 개선, 교육 실효성 검증, 준수 모니터링이 지속적 준수를 입증할 때까지 시험 중 QU 의 입회를 강화하겠다는 귀사의 답변 내용을 확인했다. 그러나 귀사의 답변은 부적절한데, 현행 관리체계의 취약점을 규명하고 시정하기 위한 종이 기반 문서화 시스템에 대한 평가를 포함하고 있지 않기 때문이다. 또한 불완전하거나 비동시적인 문서화 사례가 추가로 있는지 규명하기 위한 소급 검토를 수행했다는 증거를 제출하지 않았다. 필수적인 품질관리 단계인 미생물 시험은 안전하지 않은 제품의 유통을 방지하는 데 핵심적이다. 의약품 시험과 관련된 시험 결과나 조건에 대한 완전하고 정확한 기록을 작성 또는 유지하지 못하면 데이터 무결성이 근본적으로 훼손된다. 나아가 신뢰할 수 있는 데이터의 부재는 관련 기준의 준수를 보장하는 QU 의 기능 수행 능력을 훼손한다. 귀사의 품질시스템은 귀사가 제조하는 의약품의 안전성, 유효성, 품질을 뒷받침할 데이터의 정확성과 무결성을 적절히 보장하지 못한다. CGMP 에 부합하는 데이터 무결성 관행의 확립과 준수에 관한 지침은 FDA 가이던스 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP(https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 실험실 운영 전반에 사용되는 문서화 시스템에 대한 포괄적 평가를 통해 문서화 관행이 불충분한 지점을 규명하라. 운영 전반에 걸쳐 귀속 가능하고(attributable), 판독 가능하며(legible), 완전하고(complete), 원본이며(original), 정확하고(accurate), 동시적인(contemporaneous) 즉 ALCOA 기록을 보유하도록 귀사의 문서화 관행을 포괄적으로 개선하는 상세 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 포함하라. 견고하고 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해, 자격을 갖춘 컨설턴트의 감독하에 미생물 시료용 배지를 취급하는 데 대한 포괄적 CAPA. 모든 미생물 검체에 대해 중단 없는 관리연속성(custody)과 완전한 대조·정산을 보장하는 시스템을 확립하라. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 각 검체의 고유 표시. 검체를 취급한 모든 직원의 서명. 검체 무결성 및 관리연속성의 완전한 추적. 각 활동(예: 검체 채취, 이송, 배양, 배양기에서의 반출)의 일자 및 시각. 모든 배지 평판(plate)의 시각이 기록된 디지털 사진. 미생물 집락수 판독을 수행한 담당자의 서명. 검증 및 일상적 품질보증 감독에 관한 규정.

[별표 1] 제2.2호 나목 관련 '기타' 등급 지적사항이다. Audit Trail과 사용 대장의 일치 여부를 확인하기 위한 세부 실행 절차가 미흡했다.