일탈/CAPA/조사 지적사항

원료의약품(API)의 안정성 특성을 모니터링하고 그 결과를 적절한 보관조건 및 재시험일 또는 유효기간을 확인하는 데 사용하기 위한, 문서화된 지속적 안정성시험 프로그램을 설계하지 않았다. 귀사가 제출한 기록과 정보에 따르면, 귀사는 API 의 품질특성이 표시된 유효기간 전반에 걸쳐 허용 가능한 수준으로 유지됨을 입증하기 위한 정기 안정성시험을 수행하지 않았다. 예를 들어 귀사는 자사 시설에서 제조한 (b)(4) 에 대한 안정성시험 자료를 제출하지 않았다. 적절한 안정성 프로그램이 없으면 API 가 설정된 규격에 부합하고 표시된 유효기간 동안 품질특성을 유지한다는 것을 뒷받침할 과학적 근거가 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 시장에 유통 중인 API 가 유효기간 전반에 걸쳐 안정성 규격에 부합하도록 어떻게 보장할 것인지를 보여주는 소급 위험평가. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시(stability indicating) 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 API 에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 로트를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 각 시점(station, time point)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 의약품 목록 등재(Drug Listing) 위반. FD&C Act 510(j)조와 21 CFR Part 207 은 의약품 목록 등재 요건을 규정한다. FD&C Act 510(j)조와 21 CFR 207.41 은 등록자가 상업적 유통을 위해 제조하는 각 의약품을 목록에 등재하도록 요구한다. 귀사는 demecarium bromide 와 chlorambucil 을 자사 라벨러 코드로 등재하지 않았으면서도 이들 의약품을 제조하여 미국으로 선적했다. 이 의약품들이 FDA 의약품 목록 데이터베이스에 등재되어 있기는 하나, 귀사의 라벨러 코드가 아니라 다른 회사의 라벨러 코드로 등재되어 있다. 이들 의약품을 미국 상거래로 유통하는 제조자로서 귀사는 21 CFR 207.41 에 따라 자사의 라벨러 코드로 등재할 의무가 있다. FD&C Act 510(j)조, 21 U.S.C. 360(j) 에 따라 의약품을 등재하지 않는 것은 FD&C Act 301(p)조, 21 U.S.C. 331(p) 에 따라 금지된다. 나아가 502(o)조에 따라 510(j)조가 요구하는 목록에 포함되지 않은 의약품은 허위표시(misbranded) 의약품에 해당한다. 301(a)조에 따라 허위표시 의약품을 주간(interstate) 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 행위는 금지된다. 완전하고 정확하며 최신인 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보는 환자 안전을 증진하고 보호하는 데 필수적이다. FDA 는 의약품 시설 실사, 공급망 보안, 시판 후 감시 등 여러 핵심 사업에서 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보를 활용한다. 이 정보는 FDA 외부에서도 전자처방 및 전자건강기록, 보험 급여, 환자 교육 등의 목적으로 널리 사용된다. 귀사 시설에서 제조되는 모든 의약품이 FD&C Act 510조, 21 U.S.C. 360, 21 CFR Part 207 및 기타 모든 관련 FDA 규정에 따른 시설 등록 및 의약품 목록 등재 요건을 준수하도록 보장할 책임은 귀사에 있다. 등록 및 등재 정보와 시설 등록 또는 의약품 목록 제출 방법에 관한 안내는 Electronic Drug Registration and Listing Instructions 에서 확인할 수 있다.

귀사는 의약품의 안정성 특성을 평가하도록 설계된 적절한 문서화된 시험 프로그램을 확립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.166(a)). 귀사는 미국 시장에 유통하는 OTC (b)(4) 의약품에 대해 안정성지시(stability indicating) 시험법을 확립하지 않았다. 예를 들어 (b)(4) 제형 중 나파졸린 염산염(Naphazoline HCl, NPZ)의 함량시험에 대한 밸리데이션 프로토콜에는 강제분해(stress) 연구가 상세히 기술되어 있었으나, 보고서에는 강제분해 연구를 추후 수행하여 별도로 보고할 것이라고 기재되어 있었다. NPZ 함량시험은 (b)(4) 제형의 안정성 시험을 위해 수행되는 시험이다. 특이성(specificity)을 확립하기 위한 강제분해 연구 없이는 안정성 시험 기간 중 제품의 유효기간 전반에 걸쳐 함량시험 결과의 정확성을 보증할 수 없다. 답변에서 귀사는 현행 OTC (b)(4) 제형에 대한 초기 강제분해 연구 자료를 찾을 수 없었음을 인정하고, 이 연구를 다시 수행하여 그 결과를 토대로 실행계획을 수립하겠다고 약속했다. 또한 각 제품코드별로 안정성 시험 중 원료의약품(API) 시험에 대한 3년간의 소급 검토를 수행하고, 각 제품코드별 API 및 보존제 시스템에서 관찰된 안정성 경향을 평가하기 위해 종전 연간품질평가(annual product review)에 대한 검토를 수행하겠다고 약속했다. 적절한 문서 관리와 데이터 관리는 데이터의 가용성과 무결성을 보장하기 위한 CGMP 의 근간이다. 완전하고 정확한 기록을 보장하기 위해 데이터는 귀속 가능하고(attributable), 판독 가능하며(legible), 동시적으로 기록되고(contemporaneously recorded), 원본 또는 진본 사본이며, 정확해야(accurate) 한다(ALCOA). 귀사의 답변은 부적절하다. 안정성지시 시험법으로 밸리데이션되지 않은 시험법을 사용한 소급 데이터 검토로는 시장에 유통 중인 의약품에 대한 충분한 신뢰를 제공하지 못한다. 안정성지시 시험법을 개발한 후에는 과거 배치의 보관용 검체(예: (b)(4) )를 포함하여 추가 배치를 안정성 프로그램에 편입해야 한다. 귀사는 미국 시장에 유통되어 유효기간 이내인 OTC (b)(4) 의약품에 대해 부적절한 안정성시험의 영향과 분해생성물 발생 가능성을 평가하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 안정성 시험 부적합 발생 시 3일 이내에 FDA 에 통지하겠다는 약속.

귀사의 품질관리부서는 제조되는 의약품이 CGMP 를 준수하고 확인시험·함량·품질·순도에 관한 설정 규격에 부합하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사는 의약품 제조를 감독할 책임과 권한을 갖춘 적절한 품질부서(QU)를 확립하지 않았다. 예를 들어 QU 는 다음을 보장하지 못했다. (b)(4) 시스템의 적절한 적격성평가를 포함한 생산 및 공정관리에 관한 적절한 문서화된 절차의 확립(21 CFR 211.100(a)). 의약품의 안정성 특성을 평가하고 그 안정성 시험 결과를 적절한 보관조건 및 유효기간 결정에 사용하도록 설계된 적절한 문서화된 시험 프로그램의 확립(21 CFR 211.166(a)). QU 의 책임과 관리사항을 규정한 적절한 문서화된 절차의 확립(21 CFR 211.22(d)). 각 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관을 수행하고 감독할 충분한 수의 자격을 갖춘 인력의 확보(21 CFR 211.25(c)). 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download), Q9(R1) Quality Risk Management(https://www.fda.gov/media/167721/download), ICH Q10 Pharmaceutical Quality System(https://www.fda.gov/media/71553/download)을 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. QU 가 실효성 있게 기능하도록 권한과 자원을 부여받게 하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판정. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. QU 의 처리 결정 전 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 조사에 대한 감독과 승인, 그리고 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보장하기 위한 기타 모든 QU 업무의 수행. CGMP 컨설턴트 선임 권고. 귀사에서 확인된 위반의 성격에 비추어, 귀사는 21 CFR 211.34 에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여 운영을 평가하고 CGMP 요건 충족을 지원받아야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA 와의 규정 준수 상태 해소를 추진하기 전에, 전체 운영에 대한 CGMP 준수 여부의 포괄적 6-시스템 감사를 수행하고 CAPA 의 완료 여부와 실효성을 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 해서 CGMP 를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 귀사의 최고경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 미비점과 시스템적 결함을 해소할 책임을 진다. 의약품 목록 등재(Drug Listing) 위반. FD&C Act 510(j)조와 21 CFR Part 207 은 의약품 목록 등재 요건을 규정한다. 귀사가 제조하는 의약품을 자사 라벨러 코드로 등재하는 것에 더하여, 21 CFR 207.41(c)(1) 에 따라 귀사는 상업적 유통을 위해 제조하는 각 의약품을 해당 PLD(민간 라벨 유통업자)의 라벨러 코드가 포함된 NDC 를 사용하여 그 PLD 의 상품명 또는 라벨로 등재해야 한다. 귀사 사업장에 대한 가장 최근 실사 증거와 eDRLS 검색 결과, 귀사가 PLD 인 Brady Industries, Inc. 를 위해 KleenLine Alcohol-Free Sanitizing Wipes 를 제조하고 있음이 확인되었으나 귀사는 이 의약품을 요구되는 대로 해당 PLD 의 상품명과 라벨러 코드로 등재하지 않았다. 따라서 귀사는 FD&C Act 510조에 따른 의약품 목록 등재 의무를 이행하지 않았다. FD&C Act 510(j)조에 따라 의약품의 등재 정보를 제공하지 않는 것은 FD&C Act 301(p)조에 따라 금지된다. 502(o)조에 따라 510(j)조가 요구하는 목록에 포함되지 않은 의약품은 허위표시(misbranded) 의약품에 해당한다. 301(a)조에 따라 허위표시 의약품을 주간(interstate) 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 행위 또는 그러한 행위를 유발하는 것은 금지된다. 완전하고 정확하며 최신인 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보는 환자 안전을 증진하고 보호하는 데 필수적이다. FDA 는 의약품 시설 실사, 공급망 보안, 시판 후 감시 등 여러 핵심 사업에서 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보를 활용한다. 이 정보는 FDA 외부에서도 전자처방 및 전자건강기록, 보험 급여, 환자 교육 등의 목적으로 널리 사용된다. 귀사가 Hand Sanitizing Alcohol-Free Wipes, NDC 84111-000 의 의약품 목록에 제출한 표시기재에는 다른 PLD 의 것으로 보이는 상품명이 기재되어 있음을 지적한다. 표시기재를 그에 맞게 수정하라. 귀사 시설에서 제조되는 모든 의약품이 FD&C Act 510조, 21 U.S.C. 360, 21 CFR Part 207 및 기타 모든 관련 FDA 규정에 따른 시설 등록 및 의약품 목록 등재 요건을 준수하도록 보장할 책임은 귀사에 있다. 등록 및 등재 정보와 시설 등록 또는 의약품 목록 제출 방법에 관한 안내는 Electronic Drug Registration and Listing Instructions 에서 확인할 수 있다.

금지명령(decree of injunction)의 절차적 요구사항을 준수하지 않았다.

귀사의 품질부서는 중요 일탈이 조사되고 해결되도록 보증하는 핵심 책무 중 하나를 수행하지 않았다.

귀사의 품질부서는 모든 원료의약품(API) 제품에 대한 중요 일탈(deviation) 또는 부적합과 관련 조사 내용을 전부 검토하지 않았다.