Central Admixture Pharmacy Services, Inc. — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 ISO 7 클린룸에서 ISO 5 후드로 물품을 이송하는 과정에서 물품을 적절히 소독하지 않았습니다.

귀사는 무균 공정 구역의 환경 상태를 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

귀사는 제조하는 의약품이 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질 및 순도를 갖추도록 보장하기 위해 설계된 생산 및 공정 관리에 관한 적절한 문서화된 절차를 수립하지 않았으며, 문서화된 모든 생산 및 공정 관리 절차를 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.100(a) 및 (b)).

귀사가 100% 육안검사 공정의 합격품질한계(AQL) 불합격 사례를 철저히 조사하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 SOP-CAPS-4000688, Visual Inspection의 6.4.7.A 절이 “ (b)(4)”로 개정되었다고 진술하였습니다. 귀사의 답변에서 제공된 SOP-CAPS-4000688, Version 13.0의 6.4.7절에는 “ (b)(4).”라고 명시되어 있고, 6.4.7.A 절에는 “SOP-CAPS-4000693, ‘Notification of Quality Event’에 따라 (b)(4)”라고 명시되어 있습니다. 이 절차는 조사가 수행되도록 보장하는 것으로 보이지 않습니다. 근거: S…

귀사는 무균 공정 구역의 환경 조건을 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 않은 것에 관한 답변에서, 나머지 2개 503B 시설의 모든 관련 직원을 재교육하고 SOP-CAPS-4000582 ‘환경 모니터링-503B’를 (b)(4) 개정하겠다고 진술했습니다. 귀사는 직원 교육 문서 또는 이 변경사항이 반영된 개정 SOP를 제출하지 않았습니다.

귀사의 답변에서, 귀사가 무균공정에 사용되는 물질에 대한 적절한 무균조작기법 및 소독을 보증하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 다음과 같이 진술하였으나 뒷받침 문서는 제공되지 않았습니다: a. SOP-CAPS-4000175, Aseptic Technique-503B는 조제자가 가운의 소매가 후드 표면에 닿는 것을 완화하기 위해 ISO 5 후드 (b)(4) 를 설정하는 내용을 다루도록 개정될 것입니다. b. SOP-CAPS-4000582, Environmental Monitoring-503B는 ISO 5 등급 구역 내 표면과 접촉할 수 있는 (b)(4) 가운을 포괄하도록 가운 소매의 시험 위치를 강화하도록 개정될 것이며, 직원들은 개정 내용에 대해 교육받을 것입니다. c. CAPS는 후드 표면에 가운 소매 자재가 과도하게 걸리는 것을 완화하기 위해 (b)(4) 장갑의 사용을 검토할 것을 약속합니다. d. CAPS는 모든 무균생산 직원에 대해 (b)(4) 숙련도 재자격인증 및 시험을 요구할 것입니다. TM-CAPS-4000388을 이용한 (b)(4) 재자격인증은 2023년 9월 1일부터 (b)(4) 시스템에서 개정되었습니다.

귀사는 생산된 각 의약품 배치의 생산 및 관리에 관한 완전한 정보를 포함하는 배치 생산 및 관리 기록을 작성하지 않았습니다(21 CFR 211.188).

귀사의 답변에는 변경관리 CCR-4000319에 따른 정식 (b)(4)를 해결하기 위해 현재의 무균시험법 밸리데이션을 평가 중이라고 명시되어 있습니다. (b)(4), 무균 및 내독소 시험용. 그러나 귀사는 귀사의 (b)(4) 무균시험법이 의도한 목적에 적합함을 입증하는 뒷받침 (b)(4) 문서를 제공하지 않았습니다. 따라서 귀사의 (b)(4) 무균시험법이 각 의약품 로트의 출하 전에 유효한 결과를 제공할 수 있다는 보증이 없습니다.

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서화하고 해당 절차를 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.22(d)).

표면에 소독제를 분무한 후 표면 검체를 채취했습니다. 따라서 표면 검체 채취 결과는 무균 공정 환경을 대표하지 않으며 의미 있는 결과를 제공하지 못할 수 있습니다. FDA 조사관은 귀사 시설에서 연방 식품·의약품·화장품법(FDCA) 501(a)(2)(B)조의 의미상 귀사의 의약품을 불량 의약품으로 만든 CGMP 위반사항도 지적했습니다. 해당 위반사항에는 예를 들어 다음이 포함됩니다…

귀사는 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 경우나 설명되지 않은 불일치를 철저히 조사하지 않은 것에 관한 답변에서 다음과 같이 진술했습니다. a. 귀사는 조사 보고서 서식 RPT-CAPS-4000048을 개편했으며, 이는 ‘전체 조사로 상향된 부적합에 대한 철저한 조사를 제공한다’고 진술했습니다. 그러나 귀사는 답변서에 RPT-CAPS-4000048을 제출하지 않았습니다…

귀사는 권한이 있는 직원만 마스터 생산 및 관리 기록 또는 기타 기록을 변경하도록 보장하기 위해 컴퓨터 또는 관련 시스템을 적절히 관리하지 않았습니다(21 CFR 211.68(b)). 아웃소싱 시설은 FDCA 501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요건을 준수해야 합니다. 의약품 조제에 관한 FDA의 CGMP 요건 규정은 21 CFR parts 210 및 211에 규정되어 있습니다. FDA는 다음을 공포할 예정입니다…

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 공정 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사의 답변에서, 귀사가 100% 육안검사에 관한 적절한 서면 절차를 수립하고 준수하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 다음과 같이 진술하였습니다. “CAPS는 주사제 의약품에서 발견되는 주요(major) 및 치명적(critical) 결함을 포괄하는 기준을 사용하여 작업자가 자격을 갖추도록 추가 육안검사 기준을 마련할 것을 약속합니다. 또한 이러한 결함이 육안검사원 자격인증에 사용되는 CAPS 육안검사 기준의 ‘양성(positive)’ 시료에 모두 반영되어 있음을 문서로 보증할 것입니다. 개정된 육안검사 기준이 준비되었으며, CAPS는 2023년 12월 15일까지 Phoenix 및 Lehigh Valley 시설의 모든 검사원을 재교육하고 재자격인증할 것입니다.” 그러나 귀사는 직원 재교육 및 재자격인증을 포함하여 이에 대한 완전한 문서, 그리고 검사원 자격인증에 사용되는 육안검사 기준에서 어떠한 치명적 및 주요 결함이 ‘양성’ 시료에 반영되어 있는지를 보여주는 문서를 제공하지 않았습니다.

귀사의 답변서에서, HIAC 미립자 시스템에 대한 접근을 적절히 통제하지 못한 것과 관련하여 귀사는 "GMP 환경 내 GxP 실험실 시스템 통제(SOP-CAPS-4000857, 별첨 10-4)"를 개정하여 (b)(4) 를 더욱 명확히 할 것이라고 기재하였습니다. "(b)(4) 및 (b)(4) 감사추적 검토는 CAPS가 (b)(4) 를 보장하는 데 도움이 될 것입니다." 그러나 귀사는 해당 SOP 개정, 직원 교육 또는 감사추적 검토에 대한 문서를 제공하지 못하였습니다. 또한 귀사는 "(b)(4)" 및 "(b)(4)"라고 기재하였으나, 검토를 위한 절차서나 마스터플랜을 제공하지 않았습니다. 귀사의 시정조치 중 일부는 미흡한 것으로 보입니다…

귀사는 요구되는 시험실 관리 체계를 수행 시점에 문서화하지 않았습니다(21 CFR 211.160(a)).

귀사는 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 경우나 설명되지 않은 불일치에 대해 철저히 조사하지 않았습니다(21 CFR 211.192).

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서화하고 해당 절차를 준수하지 않은 것에 관한 답변에서 다음과 같이 했습니다. a. SOP-CAPS-4000343 ‘공급업체 적격성평가’, FRM-CAPS-4000352 ‘신규 공급업체 자재 선정 요청 및 승인’의 개정 및 해당 문서에 따른 중요 공급업체의 최신 적격성평가를 논의했으나 그 문서를 제출하지 않았습니다. b. 귀사는 다음을 진행 중이라고 진술했습니다…

귀사는 ISO 5 무균 공정 구역 내에서 미생물 오염이 검출된 후 적절한 제품 평가를 수행하고 적절한 시정조치를 취하지 않았습니다.

귀사는 시험 수행 시점에 시험실 자료를 문서화하지 않은 것에 관한 답변에서, CAPS의 나머지 503B 시설에서 COP-CAPS-4000014 ‘자료 완전성 요건’에 관한 직원 교육 및 언급한 SOP-CAPS 4000390 ‘관리 자료지’의 교육과 시행을 입증하는 문서를 포함하지 않았습니다.

의약품이 표시된 유효기한까지 무균 상태를 유지하도록 보장하는 적절한 서면 안정성시험 프로그램을 수립하고 준수하지 못한 것과 관련하여, 귀사의 답변에서는 “CAPS는 변경관리 CCR-4000317에 따라 (b)(4) 무균시험을… 시행하며, (b)(4) 안정성 프로그램에 대한 (b)(4) 무균 및 엔도톡신 시험을… 시행하고, 관련 SOP를 모두 개정할 것”이라고 명시하였습니다. 그러나 귀사는 안정성시험 배치에 대한 (b)(4) 무균시험 수행, 개정된 SOP, 또는 직원 교육 기록을 입증할 자료를 제공하지 않았습니다.

귀사는 작업에 사용하기 위하여 중요부위(critical site)를 천자(puncture)하기 직전에, 무균 의약품 구성요소 용기를 적절히 소독하지 못하였습니다.

모든 규격외(out of specification) 완제품 시험 결과를 보고하고 조사하지 못한 것과 관련하여, 귀사의 답변에는 “나머지 두 시설의 (b)(4) 직원들이 SOP-CAPS-4000317 ‘Investigation of Out of Specifications Results for CAPS Quality’에 대해 재교육을 받을 것”이라고 명시되어 있습니다. 이 SOP에 대한 직원 교육 문서는 제공되지 않았습니다. 또한 귀사의 답변은 개정된 시험 절차 TP-CAPS-4000041, “ (b)(4) ”를 제공하였습니다. 그러나 귀사의 답변은 교육이 시행될 것인지 여부가 명확하지 않았으며, 직원 교육 문서도 제공되지 않았습니다.

작업자들은 무균 생산 중 가운 소매의 아랫부분을 ISO 5 후드 작업 표면에 끌었습니다. 이러한 작업은 ISO 5 작업 구역에 오염을 유입할 수 있습니다.

귀사는 의약품의 안정성 특성을 평가하도록 설계되고 안정성시험 결과를 사용하여 적절한 보관조건 및 유효기한을 결정하기 위한 적절한 문서화된 시험프로그램을 수립하고 준수하지 못하였습니다(21 CFR 211.166(a)).

귀사는 각 의약품 배치에 대해 출하 전에 각 유효성분의 확인 및 함량을 포함하여 의약품이 최종 규격에 적합함을 확인하는 적절한 시험실 판정을 실시하지 않았습니다(21 CFR 211.165(a)).

귀사는 시험방법의 정확성, 민감도, 특이성 및 재현성을 확립하고 문서화하지 않았습니다(21 CFR 211.165(e)).

Ephedrine Sulfate, Fentanyl Citrate, Hydromorphone Hydrochloride, Ketamine Hydrochloride, Succinylcholine Chloride, Vecuronium Bromide, Lidocaine Hydrochloride를 포함한 귀사 시설의 일부 의약품은 라벨에 다음 사항, 즉 해당 의약품의 확립된 명칭(established name)을 기재하지 않았습니다.

귀사 시설은 미연방규정집 제21편 310.305조(또는 이를 승계하는 규정)에 따른 지침 또는 규정으로 확립된 내용 및 형식 요건에 따라 FDA에 유해사례 보고서를 제출하지 않았습니다 3. 예를 들어, 귀사는 NEQ-US32-211028-093 및 NEQ-US32-221031-167에서 확인된 유해사례 보고서를 제출하지 않았습니다. 귀사의 조제 의약품은 503B조의 모든 조건을 충족하지 않았으므로 다음에 해당하지 않습니다…