21 CFR 211.34 지적사례

귀사는 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였으며, 이러한 절차에는 모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다. 또한 귀사는 의약품의 제조·가공·포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 상태로 유지관리하지 못하였다(21 CFR 211.113(b) 및 21 CFR 211.58). 기류 가시화(AFV) 스모크 스터디의 결함. 당국의 실사에서 스모크 스터디가 미흡한 것이 확인되었다. 조사관들은 귀사가 (b)(4) 충전 라인의 (b)(4) 스위트에서 (b)(4) 제한접근차단시스템((b)(4) RABS) 장치의 (b)(4)를 제거하고 비생물학적 입자 프로브를 재설치하는 변경을 한 뒤 AFV 스모크 스터디를 수행하지 않았음을 확인하였다. 귀사의 엔지니어들이 스모크 스터디 수행을 제안하였음에도, 귀사의 밸리데이션 부서는 해당 변경 후 스모크 스터디가 필요하지 않다고 판단하였다. 또 다른 예로, 충전 스테이션에서의 제품 유출 세척과 (b)(4) 조정이라는 두 가지 개입(intervention)의 경우 일방향 기류를 가시화하기에 충분한 연기가 사용되지 않았다. 무균공정 라인을 보호하기에 기류가 적절한지 여부가 명확하지 않다. 답변서에서 귀사는 AFV 시험을 재수행하고, 표준화된 AFV 프로토콜 양식을 개발하며, 변경관리 절차를 개정하겠다고 밝혔다. 그러나 귀사의 답변은 향후 스모크 스터디가 만족스럽게 수행되도록 어떻게 보증할 것인지 설명하지 않았으므로 미흡하다. 철저한 스모크 스터디는 이러한 개입이 일방향 기류에 미치는 영향과 설계 변경의 적합성을 평가하는 데 필수적이다. 또한 당국은 귀사의 Grade A 스위트 (b)(4)가 (b)(4) RABS로 기술되어 있음에 주목한다. 귀사는 이들 공정 라인을 (b)(4) RABS로 규정하고 있으나, 그 설계와 운영은 과도한 수의 개입을 수반하며 제한접근차단시스템의 최소 기준을 충족하지 못한다. Grade A 구역은 무균 생산 중 무균 제품이 노출되는 곳이므로 작업이 잘 설계되고 철저히 관리되지 않으면 오염에 취약하다는 점에서 중요하다. 귀사의 무균공정은 무균 제품에 대한 오염 위해를 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 청정실과 무균공정 라인 설계상의 결함이나 작업의 부적절한 수행은 무균 의약품이 노출되는 중요 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 부적절한 환경모니터링(Environmental Monitoring). 당국은 환경모니터링(EM) 기법이 부적절하고 EM 위치가 불충분함을 관찰하였다. 조사관들은 (b)(4)의 표면 스왑 채취에 (b)(4)가 포함되지 않았음을 관찰하였다. 또한 분석자는 각 (b)(4)의 (b)(4) 중 접근 가능한 최대 면적을 스왑하지 않았다. 답변서에서 귀사는 절차를 개정하고 EM에 대한 소급 검토를 수행하겠다고 밝혔다. 귀사는 또한 2024년 이후의 EM 데이터를 소급 검토한 결과 유해한 경향은 없다고 하였다. 그러나 불충분한 기법과 위치로 인해 데이터의 품질이 훼손되었으므로 귀사의 답변은 미흡하다. 환경모니터링은 그 시료채취 기법과 위치의 품질만큼만 의미를 가진다. 무균공정 시설에서 환경모니터링의 목적은 위해 기반 접근법을 적용하여 오염 경로를 신뢰성 있게 검출하는 데 있다. 시설 유지관리의 결함. 귀사는 의약품 제조에 사용되는 등급구역(classified area)을 적절히 유지관리하지 않았다. 당국의 실사에서 (b)(4) 스위트 내 Grade C 복도와 제품 이송실 (b)(4)에서 벽면 페인트가 벗겨지고 바닥에 플라스틱 부스러기가 있는 것이 확인되었다. 답변서에서 귀사는 세척 후 육안점검을 시행하고, 세척 로그에 세척 검증을 기재하도록 하며, 시설을 보수하겠다고 약속하였다. 그러나 귀사의 제품 영향 평가는 관찰된 부스러기 유형(예: 페인트, 플라스틱)이 비생물학적 입자라고 기술하고 있음에도 페인트 부스러기가 미생물을 보유할 수 없다는 주장의 근거를 설명하지 않았으므로 답변은 미흡하다. 또한 귀사의 답변은 벽면 페인트가 부풀고 벗겨진 원인과 그것이 귀사의 모든 등급구역에서 확인된 곰팡이에 기여하였는지 여부를 적절히 평가하지 않았다. 벗겨지는 페인트와 같이 열화된 표면은 입자 및 미생물 오염의 잠재적 원인이다. 제조 작업에서 무균 물품이 잠재적 오염 위해에 노출되지 않도록 건물을 유지관리하는 것이 매우 중요하다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 적절한 무균조작, 청정실 내 행위 및 문서화된 절차의 준수를 보증하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 CAPA가 포함되며 이에 한정되지 않는다. 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 전향적 관찰에 근거한 실제 관행의 적합성. 생산관리 감독상의 결함과 모든 배치에 대해 효과적이고 일상적인 감독이 이루어지도록 하기 위한 구체적 개선사항의 도출. 무균공정 및 그 지원 작업에 대한 품질부서 감독(감사, 수시 점검, 일상적 상호작용 등)의 빈도와 깊이. 문서화된 절차의 적절성. 부적절한 무균조작과 청정실 내 행위가 귀사 의약품의 품질과 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지에 대한 평가. 귀사 무균공정에서 기류의 일방향성에 대한 철저하고 독립적인 평가. 동적 조건에서 스모크 스터디를 수행하고, 동적 상호작용과 무균 개입의 영향을 포함하여 무균공정 라인 기류의 일방향성을 철저하고 완전하게 평가하도록 하라. 이러한 철저한 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후에 수행되어야 하며, 기류를 적절히 가시화하기 위해 적절한 방법(예: 중성 부력 매체)을 사용하여 수행되어야 한다. 시설 및 장비에 대한 일상적이고 면밀한 운영관리 감독을 이행하기 위한 CAPA 계획.…

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서로 확립하지 않았고, 품질관리부서에 적용되는 문서화된 절차를 따르지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 불만 처리(Complaint Handling). 귀사의 품질부서(QU)는 절차가 확립되고 준수되도록 적절히 보장하지 않았다. 예를 들어 고객 불만 및 문의에 관한 절차가 부적절하다. 중대성과 이상반응을 판정하는 귀사의 접근방식은 조사의 지연과 불완전한 조사로 이어졌다. 또한 조사는 불만의 중대성이 아니라 거래처를 기준으로 이루어졌다. 아울러 적절한 불만 조사가 적시에 완료되지 않았다. 답변에서 귀사는 절차를 개정하고 과거 불만을 검토하여 중대한 사안이 적절히 조사되도록 하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 진행 중인 불만 조사의 현황이나 실사 종료 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부를 제출하지 않았다. 안정성 프로그램(Stability Program). 귀사의 QU 는 안정성시험이 프로그램 절차에 따라 수행되도록 보장하지 못했다. 귀사는 안정성 프로그램에 편입된 배치에 대해 안정성 시점을 누락하거나, 안정성 시험을 누락하거나, 잘못된 시험을 수행했다. 답변에서 귀사는 안정성 프로그램에 대한 적절한 QU 감독이 부족했음을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 영향평가를 수행하고 안정성 프로그램 절차를 개정하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 미국 시장으로 유통된 제품 배치에 대해 불완전한 안정성시험의 영향을 어떻게 평가할 것인지에 관한 세부 내용을 제출하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 실사 최초일로부터 최근 3년간의 모든 불만에 대한 소급 검토를 포함하여, 전반적 불만처리 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 불만의 성격 및 관련 잠재 위험. 최초 통지일 및 불만 제기자와의 후속 연락. 사진과 불만 검체를 확보하고 추가적인 맥락 정보를 얻기 위한 불만 제기자 후속조치의 시기와 충분성. 관련 불만 검체가 확보 가능했는지와 검체 확보 노력의 정도를 판정하라. 시도가 불충분했다면 검체 반환을 적절히 추진하지 않은 근본원인을 규명하라. 유사하거나 동일한 결함에 대한 장기 이력 검토. 불만으로 이어진 결함의 잠재적 원인 규명. 여기에는 규명된 근본원인과 관련한 과학적 정당성 및 근거가 적절히 문서화되었는지에 대한 평가가 포함된다. 불만이 회사 통제 밖의 요인(예: 사용자 오류)에 기인한 것으로 판단된 경우, 그 판단의 타당성과 그것이 결정적 정보에 근거한 것인지 아니면 결정적이지 않은 정보에 근거한 것인지를 평가하라. 제조/품질 개선(예: 제조 작업, 원자재, 공급업체, 품질관리)뿐 아니라 회수 또는 강화된 품질 감시(추가 시험/검사, 안정성 프로그램에 배치 추가)를 포함한 CAPA 조치. 소급 검토 결과 근본원인 또는 CAPA 가 불충분하여 미흡한 것으로 확인된 모든 불만 조사에 대해서는 제조 부문에 대한 철저한 분석(예: 배치 제조기록서, 제조 단계의 적절성, 설비·시설의 적합성, 원자재의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 불만 이력, 규격이탈(OOS) 이력, 배치 부적합 이력)을 수행하라. 이 독립적 검토를 토대로 모든 미비점과 필요한 개선사항을 규명하는 불만처리 시스템에 대한 포괄적 평가를 제출하라. 진행 중인 불만 조사의 검토 현황과 절차 개정 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시(stability indicating) 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 품질부서의 권한(Quality Unit Authority). 귀사의 실사 이력은 QU 가 그 권한 및/또는 책임을 온전히 행사하지 못하고 있음을 보여준다. 귀사는 QU 가 그 책임을 수행하고 의약품 품질을 일관되게 보장할 수 있도록 적절한 권한과 충분한 자원을 제공해야 한다. 의약품 생산 중단(Drug Production Suspended). 귀사가 본 시설에서 모든 OTC (b)(4) 의약품의 생산을 중단하기로 한 약속을 확인했다. FD&C Act 의 규제를 받는 제조 작업을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 작업을 재개하기 전에 본 부서에 통지하라. 귀사가 지속적인 CGMP 준수 능력을 갖추도록 모든 미비점과 시스템적 결함을 해소할 책임은 귀사에 있다. FDA 에 대한 통지 시, 모든 CAPA 를 적절히 완료했음을 입증하는 개선조치 요약을 제출하라.

귀사의 품질관리부서는 제조되는 의약품이 CGMP 를 준수하고 확인시험·함량·품질·순도에 관한 설정 규격에 부합하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사는 의약품 제조를 감독할 책임과 권한을 갖춘 적절한 품질부서(QU)를 확립하지 않았다. 예를 들어 QU 는 다음을 보장하지 못했다. (b)(4) 시스템의 적절한 적격성평가를 포함한 생산 및 공정관리에 관한 적절한 문서화된 절차의 확립(21 CFR 211.100(a)). 의약품의 안정성 특성을 평가하고 그 안정성 시험 결과를 적절한 보관조건 및 유효기간 결정에 사용하도록 설계된 적절한 문서화된 시험 프로그램의 확립(21 CFR 211.166(a)). QU 의 책임과 관리사항을 규정한 적절한 문서화된 절차의 확립(21 CFR 211.22(d)). 각 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관을 수행하고 감독할 충분한 수의 자격을 갖춘 인력의 확보(21 CFR 211.25(c)). 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download), Q9(R1) Quality Risk Management(https://www.fda.gov/media/167721/download), ICH Q10 Pharmaceutical Quality System(https://www.fda.gov/media/71553/download)을 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. QU 가 실효성 있게 기능하도록 권한과 자원을 부여받게 하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판정. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. QU 의 처리 결정 전 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 조사에 대한 감독과 승인, 그리고 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보장하기 위한 기타 모든 QU 업무의 수행. CGMP 컨설턴트 선임 권고. 귀사에서 확인된 위반의 성격에 비추어, 귀사는 21 CFR 211.34 에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여 운영을 평가하고 CGMP 요건 충족을 지원받아야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA 와의 규정 준수 상태 해소를 추진하기 전에, 전체 운영에 대한 CGMP 준수 여부의 포괄적 6-시스템 감사를 수행하고 CAPA 의 완료 여부와 실효성을 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 해서 CGMP 를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 귀사의 최고경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 미비점과 시스템적 결함을 해소할 책임을 진다. 의약품 목록 등재(Drug Listing) 위반. FD&C Act 510(j)조와 21 CFR Part 207 은 의약품 목록 등재 요건을 규정한다. 귀사가 제조하는 의약품을 자사 라벨러 코드로 등재하는 것에 더하여, 21 CFR 207.41(c)(1) 에 따라 귀사는 상업적 유통을 위해 제조하는 각 의약품을 해당 PLD(민간 라벨 유통업자)의 라벨러 코드가 포함된 NDC 를 사용하여 그 PLD 의 상품명 또는 라벨로 등재해야 한다. 귀사 사업장에 대한 가장 최근 실사 증거와 eDRLS 검색 결과, 귀사가 PLD 인 Brady Industries, Inc. 를 위해 KleenLine Alcohol-Free Sanitizing Wipes 를 제조하고 있음이 확인되었으나 귀사는 이 의약품을 요구되는 대로 해당 PLD 의 상품명과 라벨러 코드로 등재하지 않았다. 따라서 귀사는 FD&C Act 510조에 따른 의약품 목록 등재 의무를 이행하지 않았다. FD&C Act 510(j)조에 따라 의약품의 등재 정보를 제공하지 않는 것은 FD&C Act 301(p)조에 따라 금지된다. 502(o)조에 따라 510(j)조가 요구하는 목록에 포함되지 않은 의약품은 허위표시(misbranded) 의약품에 해당한다. 301(a)조에 따라 허위표시 의약품을 주간(interstate) 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 행위 또는 그러한 행위를 유발하는 것은 금지된다. 완전하고 정확하며 최신인 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보는 환자 안전을 증진하고 보호하는 데 필수적이다. FDA 는 의약품 시설 실사, 공급망 보안, 시판 후 감시 등 여러 핵심 사업에서 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보를 활용한다. 이 정보는 FDA 외부에서도 전자처방 및 전자건강기록, 보험 급여, 환자 교육 등의 목적으로 널리 사용된다. 귀사가 Hand Sanitizing Alcohol-Free Wipes, NDC 84111-000 의 의약품 목록에 제출한 표시기재에는 다른 PLD 의 것으로 보이는 상품명이 기재되어 있음을 지적한다. 표시기재를 그에 맞게 수정하라. 귀사 시설에서 제조되는 모든 의약품이 FD&C Act 510조, 21 U.S.C. 360, 21 CFR Part 207 및 기타 모든 관련 FDA 규정에 따른 시설 등록 및 의약품 목록 등재 요건을 준수하도록 보장할 책임은 귀사에 있다. 등록 및 등재 정보와 시설 등록 또는 의약품 목록 제출 방법에 관한 안내는 Electronic Drug Registration and Listing Instructions 에서 확인할 수 있다.

귀사의 품질관리부서는 제조되는 의약품이 CGMP를 준수하고 확인시험(identity)·함량(strength)·품질(quality)·순도(purity)에 대해 설정된 기준규격에 적합하도록 보증할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사의 품질부서(QU)는 OTC 의약품 제조에 대하여 적절한 감독을 수행하지 않았다. 예를 들어 귀사의 QU는 다음 사항을 보증하지 못했다. 즉, 해당 업무에 적용되는 적절한 문서화된 책임과 절차의 수립…

귀사는 구성 성분, 의약품 용기, 마개, 공정 중 물질, 표시기재, 의약품이 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 기준에 적합하도록 보증하기 위해 설계된, 과학적으로 타당하고 적절한 규격·표준·시료채취계획·시험절차를 포함하는 시험실 관리를 확립하지 못하였습니다(21 CFR 211.160(b)). 귀사는 구성 성분 및 의약품이 미생물학적으로 …적절히 모니터링되도록 보증하지 못하였습니다…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 설비가 의도된 용도, 세척 및 유지관리를 용이하게 하도록 적절한 설계, 충분한 크기 및 적합한 위치를 갖추도록 하지 못하였다(21 CFR 211.63). 귀사의 (b)(4) system은 설계, 모니터링 및 유지관리가 불충분하였다. 귀사는 의약품 제조 설비 세척에 (b)(4)를 사용하고, 동일한 system이 귀사의 (b)(4) system에도 공급된다. 점검 중…