21 CFR 211.42 지적사례

귀사는 무균공정 구역에 고효율미립자공기(HEPA) 필터로 여과된 공기를 양압 상태로 적절히 공급하는 체계를 갖추지 않았다(21 CFR 211.42(c)(10)(iii)).

귀사는 오염 또는 혼동을 방지하는 데 필요한 별도 또는 구획된 구역이나 기타 관리 시스템을 갖추지 않았고(21 CFR 211.42(c)), 공정 중 자재와 의약품 특성의 변동을 유발할 수 있는 제조공정의 산출물을 모니터링하고 그 성능을 밸리데이션하기 위한 적절한 관리 절차를 수립·준수하지 않았다(21 CFR 211.110(a)). 부적절한 장비 세척 및 멸균: 귀사의 무균공정 운영은 무균 (b)(4) 의약품의 오염을 방지하도록 적절히 설계되지 않았다. 예를 들어 귀사는 (b)(4), 보울, 트랙 및 (b)(4) 장비와 (b)(4), 보울, 트랙 및 (b)(4) 장비 등 용기·마개와 접촉하는 핵심 표면을 적절히 멸균하지 않았다. 대신 이 표면을 살포자성(sporicidal) 소독제로 닦았다. 무균성을 보장하려면 멸균된 장비만 무균 제제, 용기 및 마개와 직접 접촉하도록 하는 것이 필수적이다. 부적절한 환경모니터링: 귀사는 또한 무균 (b)(4) 의약품의 무균 생산에 사용되는 등급 구역의 적절한 환경모니터링(EM)을 보장하지 않았다. 청정구역(critical area)을 모니터링하는 데 사용된 EM 프로그램에 결함이 있었다. 귀사는 부유 생균 공기 채취, 표면 모니터링 및 비생균 미립자 채취에 설정된 위치와 빈도가 적절히 정당화되었고 오염 위험을 신속하게 검출하기에 충분함을 입증하지 못했다. 예를 들어 용기·마개 근처의 환경이나 ISO 5 (Grade A) 공간을 향한 차단막(barrier) 표면을 평가하기에 검체채취가 적절하지 않았다. 충분한 EM 프로그램을 수립하지 않았으므로, 귀사는 무균공정 제품의 무균성 보증에 기초가 되는 일상 환경 관리의 증거가 부족했다. 제조 환경의 잠재적 제품 오염 위험을 적시에 검출하고 대응하려면 철저하고 지속적인 인원 및 환경 모니터링 프로그램이 필수적이다. 무균 제조 시설에서 환경 관리가 상실되면 궁극적으로 환자에게 심각한 위험을 초래할 수 있다. 부적절한 육안검사 프로그램: 무균 (b)(4) 의약품에 대한 귀사의 육안검사 프로그램에 결함이 있었다. 귀사는 육안검사 프로그램의 일환으로 결함을 일상적으로 분류하지 않았다. 또한 적절한 허용기준을 설정하지 않았다. 특히 귀사의 공정에서는 상당한 결함률이 발생했다. 육안으로 보이는 미립자 오염을 적절히 평가하는 것이 중요하다. 가시 입자를 분류할 때 외인성 물질 또는 이물은 비위생적 오염이나 미생물 오염 가능성을 나타낼 수 있으므로 특별히 주의해야 한다. 무균 제조 작업은 외래 오염물을 방지하도록 설계되어야 하며, 이러한 오염이 발생하면 철저한 조사와 적절한 CAPA가 개시되어야 한다. 회신에서 귀사는 (b)(4) 충전 라인을 평가하고 그 설계를 개선하겠다고 밝혔다. 또한 세척 및 소독 절차를 개정하고, EM 위험평가와 후속 EM 성능적격성평가를 실시하겠다고 밝혔다. 아울러 불량품 분류 개선과 허용기준 설정을 포함하여 육안검사 장비를 개선하겠다고 약속했다. 귀사의 회신은 부적절하다. 견고한 무균공정 운영과 무균 운영 관리를 뒷받침할 보다 의미 있는 데이터 수집의 필요성을 체계적으로 다루지 않았다. 또한 향후 멸균 가능한 장비의 사용을 어떻게 보장할 것인지, 무균 생산 중 중요한 활동이나 노출이 발생하는 위치에서 충분한 빈도로 EM을 어떻게 수행할 것인지에 대한 세부사항이 없다. 아울러 적절한 경우 철저한 조사를 어떻게 보장할 것인지를 포함하여 개선된 육안검사 프로그램의 세부사항을 제공하지 않았다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 귀사의 무균 공정, 장비 및 시설과 관련된 모든 오염 위험에 대한 종합적·독립적 위험평가로, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는다: o ISO 5 구역 내의 모든 사람 개입(예: 가능한 모든 경우 (b)(4) 개입의 위험 감소 또는 제거) o 장비 적합성(예: 신뢰성, 성능, 인체공학, 배치) 및 충분한 클린룸 공간 o 공기량과 기류를 포함하되 이에 국한되지 않는 ISO 5 구역 및 주변 실의 공기 품질 o 시설 배치 o 인원 동선 및 자재 동선(무균 작업의 수행·지원에 사용되는 모든 실에서의 이동 및 모든 자재 이송) o 소독 관행 및 절차 o 위험평가에서 식별된 설계 및 관리상 위험을 종합적으로 해소할 구체적 CAPA 권고. 오염 위험 위험평가의 지적사항을 해소하기 위한 일정이 포함된 상세 개선 계획. 귀사 시설의 무균공정 운영 설계 및 관리에 대해 이루어질 구체적이고 실질적인 개선 사항을 기술하고, 이 CAPA 계획이 결함 있는 무균 제조 운영을 어떻게 견고하게 개선할 것인지 설명하라. (b)(4) 무균공정 라인 및 클린룸 설계의 종합적 변경을 포함하라. 또한 대대적으로 개선된 운영의 적격성평가 및 밸리데이션 계획을 기술하라. 세척 및 소독 프로그램의 소급 평가에 근거하여, 세척 및 소독 공정과 관행에 대한 적절한 개선 조치와 완료 일정을 포함한 CAPA 계획.…

귀사는 무균 조건을 관리하는 데 사용되는 장비를 유지관리하기 위한 적절한 체계를 수립하지 않았다(21 CFR 211.42(c)(10)(vi)).

귀사는 무균공정 구역의 환경 조건을 모니터링하기 위한 적절한 체계를 수립하지 않았다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

21 CFR 211.42(c)(10)(iv)에서 요구하는 바와 같이, 오염을 방지하기 위한 환경모니터링 체계 측면에서 무균공정 구역이 미흡했다. 예를 들어, 귀사는 제품이 제조되는 무균공정 구역에 대해 적절한 환경 및 작업자 모니터링 프로그램을 수립하지 않았다. 실사 당시 환경 및 작업자 모니터링은 각 생산 교대조(shift)와 연계하여 수행되지 않았다.

21 CFR 211.42(c)(10)(v)에서 요구하는 바와 같이, 무균 조건을 조성하기 위한 실(room) 및 장비의 세척·소독 체계 측면에서 무균공정(aseptic processing) 구역이 미흡했다. 예를 들어, 귀사는 제품이 제조되는 ISO (b)(4) 청정실(cleanroom) 또는 ISO (b)(4) 에 대한 세척 및 소독 공정을 밸리데이션하지 않았다.