21 CFR 211.194 지적사례

귀사의 품질부서는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인·함량·품질·순도에 관한 설정 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사는 의약품 제조를 감독할 책임과 권한을 갖춘 적절한 QU를 수립하지 않았다. 예를 들어 귀사는 다음을 보장하지 않았다: 의약품의 유효기간 설정을 뒷받침하는 안정성 프로그램의 준수(21 CFR 211.166(a)). 시험실 기록에 환경모니터링(EM) 및 인원 모니터링 검체채취 데이터의 동시 기록(21 CFR 211.194(a)). 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 문서화 관행이 불충분한 부분을 파악하기 위해 제조 및 시험실 운영 전반에서 사용되는 문서화 시스템에 대한 종합 평가. 운영 전반에서 귀속성·판독성·완전성·원본성·정확성·동시성(ALCOA)을 갖춘 기록을 유지하도록 귀사의 문서화 관행을 종합적으로 개선하는 상세 CAPA 계획을 포함하라. QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한·독립성·자원을 갖도록 보장하기 위한 종합 평가 및 개선 계획으로, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는다: o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 만족스러운 절차와 적절한 관행의 준수를 보장하기 위한 운영 전반에 걸친 독립적 QU 감독 규정 o QU의 처분 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전한 최종 검토 o 모든 제품의 확인·함량·품질·순도를 보장하기 위한 조사의 감독·승인 및 기타 모든 QU 업무의 이행 o 또한 새로 발생하는 제조·품질 문제를 선제적으로 감지·해결하여 지속적인 관리 상태를 보장할 수 있도록 적시에 자원을 제공하는 것을 포함하되 이에 국한되지 않는, 경영진이 귀사의 견고한 품질보증을 어떻게 지원할 것인지 기술하라. 비효과적인 품질 시스템: 이 서한의 중대한 지적사항은 귀사가 CGMP에 부합하는 효과적인 품질 시스템을 운영하지 않음을 보여준다. 생산 및 시험실 운영에 대한 효과적인 경영 감독이 부족할 뿐 아니라, 귀사의 QU가 적절한 권한을 행사할 수 없거나 그 책임을 충분히 이행하지 않은 것으로 확인되었다. 경영진은 귀사의 시스템·공정·제품이 FDA 요건에 부합하도록 즉시 그리고 종합적으로 회사의 전 세계 제조 운영을 평가해야 한다. 귀사의 품질 시스템은 부적절하다. CGMP에 부합하는 품질 시스템의 수립·유지에 관한 지침은 FDA 지침 Q8(R2) Pharmaceutical Development(https://www.fda.gov/media/71535/download), Q9(R1) Quality Risk Management(https://www.fda.gov/media/167721/download), Q10 Pharmaceutical Quality System(https://www.fda.gov/media/71553/download)을 참조하라. 의약품 생산 중단 및 보류: FDA는 이 시설에서 미국 시장용 (b)(4) Drugs의 생산을 보류하고 기타 모든 (b)(4) 용액의 생산을 중단하겠다는 귀사의 약속을 인지한다. FD&C Act의 규제를 받는 제조 운영을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 운영을 재개하기 전에 이 사무소에 통보하라. CGMP 활동을 재개하는 경우, 귀사가 지속적으로 CGMP를 준수할 수 있도록 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 귀사에 있다. 또한 FDA가 귀사에서 확인한 위반의 성격에 비추어, 귀사는 CGMP 요건 충족을 지원받기 위해 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 참여시켜야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA와의 준수 상태 해소를 추진하기 전에 운영 전체에 대해 CGMP 준수를 위한 종합적 6대 시스템 감사 1을 수행하고 모든 CAPA의 완료 여부와 효과를 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 해서 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 여전히 귀사의 경영진에게 있다. FDA에 대한 통보에는 모든 CAPA를 적절히 완료했음을 입증하는 개선 조치 요약을 제출하라. 시설에서의 반복 위반: 이전 경고서한(WL 320-19-01)에서 FDA는 유사한 CGMP 위반을 지적했다. 귀사는 회신에서 이 위반에 대한 구체적 개선 조치를 제안했다. 반복되는 실패는 의약품 제조에 대한 경영진의 감독과 통제가 부적절함을 보여준다. 무균공정에 관한 추가 지침: 무균공정을 이용해 무균 의약품을 제조할 때 CGMP 요건 충족에 도움이 되도록 FDA 지침 문서 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice(https://www.fda.gov/media/71026/download)를 참조하라.

귀사는 시험실 기록에 설정된 규격 및 기준의 준수를 보장하는 데 필요한 모든 시험에서 얻은 완전한 데이터가 포함되도록 보장하지 않았다(21 CFR 211.194(a)). 귀사는 고객을 위해 구성성분과 의약품의 미생물 분석을 수행한다. 귀사는 (b)(4) 검체의 미생물 수 측정을 위해 (b)(4) 주입평판법(pour plate method)을 수행한다. 실사 중 FDA 실사관은 귀사의 미생물 시험자가 (b)(4) 결과가 계수 불가(TNTC, too numerous to count)로 판정되었을 때 이를 기록하지 않고 주입평판 계수만 기록한 것을 관찰했다. 실사관은 또한 주입평판 검체의 (b)(4)가 갈라지고 건조되었는데도 주입평판 계수가 허용 한도 이내로 기록된 것을 확인했다. (b)(4) 평판이 건조되고 갈라지면 배지는 더 이상 균일한 미생물 증식을 신뢰성 있게 지지할 수 없다. 손상된 평판에서 기록된 결과는 규격 이내라 하더라도 유효한 것으로 간주할 수 없다. 배지의 물리적 상태가 실제 미생물 회수를 억제하거나 가렸을 수 있기 때문이다. 또한 귀사의 데이터 검토 절차는 초기 평판 계수가 0 집락형성단위(CFU)로 기록된 경우 2차 확인을 요구하지 않는다는 점에서 결함이 있으며, 이로 인해 미생물 증식이 검출되지 않을 수 있는 시스템적 공백이 생긴다. 실사 중 실사관은 귀사 시험자가 0 CFU로 기록한 평판에서 집락을 확인했다. 또한 건조되고 갈라진 (b)(4)가 있는 여러 검체가 0 CFU로 기록되었고, 2차 시험자 검토 없이 폐기되었다. TNTC (b)(4) 결과를 보고하지 않는 관행과, 0 CFU로 기록된 평판에서 실사관이 집락을 직접 관찰한 사실은 귀사 데이터의 신뢰성 부족을 보여주며, 2차 확인의 부재가 허용될 수 없음을 추가로 입증한다. 회신에서 귀사는 시험자 면담과 시험실 데이터의 소급 검토 결과, 2025년 2월까지 거슬러 올라가는 일관되지 않은 보고 관행이 드러났다고 밝혔다. 귀사는 일부 시험자가 시험 결과를 선택적으로 기록하여, (b)(4) 결과가 TNTC(기준일탈)일 때는 주입평판 결과만 문서화하고 (b)(4) 결과는 규격 이내일 때만 문서화했음을 인정했다. 귀사는 절차 개정, 시험자 교육, 평판 판독에 대한 정기 감사를 약속했다. 귀사의 회신은 부적절하다. 귀사는 이 기간 동안 TNTC (b)(4) 결과를 선택적으로 누락한 것이 고객에게 발행된 시험성적서의 정확성에 영향을 미쳤는지, 또는 고객이 불완전하거나 부정확할 가능성이 있는 미생물 데이터를 받았는지를 다루지 않았다. 2차 검토를 요구하도록 보고 절차를 개정했으나, 검토한 과거 데이터의 완전성과 정확성을 검증할 증거를 제시하지 않았다. 모든 시험과 관련된 조건과 데이터의 완전한 기록을 유지하지 않으면 데이터의 신뢰성이 훼손된다. 또한 완전한 데이터가 없으면 해당 기준의 준수를 보장하는 품질부서(QU)의 기능 수행 능력이 훼손된다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 시험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 시험자 역량에 대한 종합적·독립적 평가. 이 검토를 바탕으로 시험실 시스템을 개선하고 그 효과를 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 문서화 관행이 불충분한 부분을 파악하기 위해 제조 및 시험실 운영 전반에서 사용되는 문서화 시스템에 대한 종합 평가. 운영 전반에서 귀속성·판독성·완전성·원본성·정확성·동시성을 갖춘 기록을 유지하도록 귀사의 문서화 관행을 종합적으로 개선하는 상세 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 포함하라.

귀사는 설정된 기준규격 및 기준에 대한 적합성을 보증하는 데 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 데이터가 시험실 기록에 포함되도록 하지 않았다(21 CFR 211.194(a)). 귀사의 시험실 기록에는 수행된 분석을 뒷받침하는 완전한 데이터가 포함되어 있지 않았다. 예를 들어 귀사의 분석 노트에는 완제의약품에 대한 약 (b)(4)매의 미생물 배지평판과 (b)(4) 검체 시험을 위한 약 (b)(4)매의 배지평판이 기록되어 있었으나…

귀사는 실험실 기록이 확립된 규격 및 기준에의 적합성을 보증하는 데 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 데이터를 포함하도록 보증하지 못하였다(21 CFR 211.194(a)). 귀사의 실험실 기록에는 수행된 분석을 뒷받침하는 완전하고 원본인 데이터가 없었다. 예를 들어: A. 실사 기간 중, 당국은 귀사가 조제 탱크(compounding tank) 및 그 이송 라인(transfer line)에 대해 수행한 (b)(4) 연구의 시험 워크시트를 요청하였으며, 여기에는 엔도톡신(endotoxin) 및…

귀사는 실험실 기록(laboratory records)이 확립된 규격 및 기준에의 적합성을 보증하는 데 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 데이터를 포함하도록 보장하지 못했다(21 CFR 211.194(a)). 귀사는 자사 일반의약품(OTC) 의약품에 사용되는 구성성분에 대한 미생물 시료채취 및 시험 결과를 정확하게 문서화하지 못했다. 귀사의 실험실 기록은 수행된 활동을 정확하게 반영하지 못했다. 예컨대, 귀사의 미생물학자는 정례 …의 채취를 문서화하였다.

귀사는 적절한 품질부서를 설립하지 않았으며, 품질관리부서에 적용되는 책임과 절차가 문서화되어 있지 않고 완전히 준수되지 않았습니다(21 CFR 211.22(a) 및 (d)). 귀사가 제공한 기록과 정보는 귀사의 품질부서(QU)가 의약품 제조 공정의 품질을 감독하는 책임을 효과적으로 이행하지 않았음을 보여줍니다. 구체적으로, 귀사의 품질부서는 다음과 같은 사항을 이행하지 않았습니다: 실험실 데이터에 대한 적절한 관리, بما بما…