21 CFR 211.58 지적사례

귀사는 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였으며, 이러한 절차에는 모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다. 또한 귀사는 의약품의 제조·가공·포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 상태로 유지관리하지 못하였다(21 CFR 211.113(b) 및 21 CFR 211.58). 기류 가시화(AFV) 스모크 스터디의 결함. 당국의 실사에서 스모크 스터디가 미흡한 것이 확인되었다. 조사관들은 귀사가 (b)(4) 충전 라인의 (b)(4) 스위트에서 (b)(4) 제한접근차단시스템((b)(4) RABS) 장치의 (b)(4)를 제거하고 비생물학적 입자 프로브를 재설치하는 변경을 한 뒤 AFV 스모크 스터디를 수행하지 않았음을 확인하였다. 귀사의 엔지니어들이 스모크 스터디 수행을 제안하였음에도, 귀사의 밸리데이션 부서는 해당 변경 후 스모크 스터디가 필요하지 않다고 판단하였다. 또 다른 예로, 충전 스테이션에서의 제품 유출 세척과 (b)(4) 조정이라는 두 가지 개입(intervention)의 경우 일방향 기류를 가시화하기에 충분한 연기가 사용되지 않았다. 무균공정 라인을 보호하기에 기류가 적절한지 여부가 명확하지 않다. 답변서에서 귀사는 AFV 시험을 재수행하고, 표준화된 AFV 프로토콜 양식을 개발하며, 변경관리 절차를 개정하겠다고 밝혔다. 그러나 귀사의 답변은 향후 스모크 스터디가 만족스럽게 수행되도록 어떻게 보증할 것인지 설명하지 않았으므로 미흡하다. 철저한 스모크 스터디는 이러한 개입이 일방향 기류에 미치는 영향과 설계 변경의 적합성을 평가하는 데 필수적이다. 또한 당국은 귀사의 Grade A 스위트 (b)(4)가 (b)(4) RABS로 기술되어 있음에 주목한다. 귀사는 이들 공정 라인을 (b)(4) RABS로 규정하고 있으나, 그 설계와 운영은 과도한 수의 개입을 수반하며 제한접근차단시스템의 최소 기준을 충족하지 못한다. Grade A 구역은 무균 생산 중 무균 제품이 노출되는 곳이므로 작업이 잘 설계되고 철저히 관리되지 않으면 오염에 취약하다는 점에서 중요하다. 귀사의 무균공정은 무균 제품에 대한 오염 위해를 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 청정실과 무균공정 라인 설계상의 결함이나 작업의 부적절한 수행은 무균 의약품이 노출되는 중요 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 부적절한 환경모니터링(Environmental Monitoring). 당국은 환경모니터링(EM) 기법이 부적절하고 EM 위치가 불충분함을 관찰하였다. 조사관들은 (b)(4)의 표면 스왑 채취에 (b)(4)가 포함되지 않았음을 관찰하였다. 또한 분석자는 각 (b)(4)의 (b)(4) 중 접근 가능한 최대 면적을 스왑하지 않았다. 답변서에서 귀사는 절차를 개정하고 EM에 대한 소급 검토를 수행하겠다고 밝혔다. 귀사는 또한 2024년 이후의 EM 데이터를 소급 검토한 결과 유해한 경향은 없다고 하였다. 그러나 불충분한 기법과 위치로 인해 데이터의 품질이 훼손되었으므로 귀사의 답변은 미흡하다. 환경모니터링은 그 시료채취 기법과 위치의 품질만큼만 의미를 가진다. 무균공정 시설에서 환경모니터링의 목적은 위해 기반 접근법을 적용하여 오염 경로를 신뢰성 있게 검출하는 데 있다. 시설 유지관리의 결함. 귀사는 의약품 제조에 사용되는 등급구역(classified area)을 적절히 유지관리하지 않았다. 당국의 실사에서 (b)(4) 스위트 내 Grade C 복도와 제품 이송실 (b)(4)에서 벽면 페인트가 벗겨지고 바닥에 플라스틱 부스러기가 있는 것이 확인되었다. 답변서에서 귀사는 세척 후 육안점검을 시행하고, 세척 로그에 세척 검증을 기재하도록 하며, 시설을 보수하겠다고 약속하였다. 그러나 귀사의 제품 영향 평가는 관찰된 부스러기 유형(예: 페인트, 플라스틱)이 비생물학적 입자라고 기술하고 있음에도 페인트 부스러기가 미생물을 보유할 수 없다는 주장의 근거를 설명하지 않았으므로 답변은 미흡하다. 또한 귀사의 답변은 벽면 페인트가 부풀고 벗겨진 원인과 그것이 귀사의 모든 등급구역에서 확인된 곰팡이에 기여하였는지 여부를 적절히 평가하지 않았다. 벗겨지는 페인트와 같이 열화된 표면은 입자 및 미생물 오염의 잠재적 원인이다. 제조 작업에서 무균 물품이 잠재적 오염 위해에 노출되지 않도록 건물을 유지관리하는 것이 매우 중요하다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 적절한 무균조작, 청정실 내 행위 및 문서화된 절차의 준수를 보증하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 CAPA가 포함되며 이에 한정되지 않는다. 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 전향적 관찰에 근거한 실제 관행의 적합성. 생산관리 감독상의 결함과 모든 배치에 대해 효과적이고 일상적인 감독이 이루어지도록 하기 위한 구체적 개선사항의 도출. 무균공정 및 그 지원 작업에 대한 품질부서 감독(감사, 수시 점검, 일상적 상호작용 등)의 빈도와 깊이. 문서화된 절차의 적절성. 부적절한 무균조작과 청정실 내 행위가 귀사 의약품의 품질과 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지에 대한 평가. 귀사 무균공정에서 기류의 일방향성에 대한 철저하고 독립적인 평가. 동적 조건에서 스모크 스터디를 수행하고, 동적 상호작용과 무균 개입의 영향을 포함하여 무균공정 라인 기류의 일방향성을 철저하고 완전하게 평가하도록 하라. 이러한 철저한 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후에 수행되어야 하며, 기류를 적절히 가시화하기 위해 적절한 방법(예: 중성 부력 매체)을 사용하여 수행되어야 한다. 시설 및 장비에 대한 일상적이고 면밀한 운영관리 감독을 이행하기 위한 CAPA 계획.…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 수리 상태로 유지하지 못했다(21 CFR 211.58). 위탁제조시설(Outsourcing facilities)은 FDCA section 501(a)(2)(B)에 따른 CGMP 요건을 준수해야 한다. 의약품 조제에 대한 CGMP 요건에 관한 FDA 규정은 21 CFR parts 210 및 211에 확립되어 있다. FDA는 위탁제조시설에 대한 보다 구체적인 CGMP 규정을 공포할 예정이다. FDA는…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 수리 상태로 유지하지 못하였습니다(21 CFR 211.58). 귀사는 의약품 제조에 사용되는 등급 구역과 클린룸을 적절히 유지관리하지 않았습니다. 당 기관 조사관은 ISO 7 room (b)(4)의 천장에서 벗겨진 페인트와 문 하단의 부풀어 오른 페인트 및 녹을 확인하였습니다. Room (b)(4)는 무균 충전 라인 (b)(4)로 접근할 수 있게 합니다. 이러한…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 수리 상태로 유지하지 않았습니다(21 CFR 211.58). 실사 중 공기조화장치(AHU) 구역에서 새의 배설물과 깃털이 관찰되었으며, 구체적으로 공기 정화 장치, (b)(4) 덕트, (b)(4) 탱크, 세척용 (b)(4), 그리고 귀사의 의약품 제조시설 내부에 있는 여러 (b)(4) 주변 바닥에서 관찰되었습니다. 귀사 AHU 구역의 상태는 잠재적인…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 수리 상태로 유지하지 않았습니다(21 CFR 211.58). 당국 조사관은 (b)(4) 비정치 세척 (b)(4) 작업실의 호스 릴 바닥과 용수 저장 탱크 뒤에서 검은 곰팡이 유사 물질을 관찰했습니다. 이 검은 물질은 OTC 의약품 생산에 사용되는 스테인리스강 통 및 기타 제품 접촉 장비에서 1피트 이내에 있었습니다. 뒤쪽 벽의 하단은…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 수리 상태로 유지하지 않았습니다(21 CFR 211.58). 귀사는 일반의약품(OTC) 제조시설을 양호한 수리 상태로 유지하지 않았습니다. 당국 조사관은 바닥에서 페인트가 벗겨지고, 창문이 갈라져 테이프로 수리된 것을 관찰했습니다. 또한 정제 프레스 위의 통풍구와 조명기구가 흰색 분말로 덮여 있었습니다. 다음은 필수적입니다…