21 CFR 211.192 지적사례

귀사는 배치(batch)가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이, 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 원인 불명의 불일치나 부적합을 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192).

귀사는 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이, 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 원인 불명의 불일치나 부적합을 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사는 미생물 시험실에서 원료 및 의약품 검체 시험에 사용된 배지의 이상 상태(예: 갈라지거나 건조된 (b)(4) 평판)를 조사하지 않았다. 회신에서 귀사는 영향을 받은 검체의 범위와 결과의 적절성을 판단하기 위해 조사를 개시했으며, 임시 조치로 미생물 검체를 다른 배양기로 옮겼다고 밝혔다. 귀사는 시험자 면담과 제한적인 기록 검토를 바탕으로 결과가 유효하다고 결론지었다. FDA는 초기 시험 결과를 확인하기 위한 수단으로 영향을 받은 검체를 재시험하겠다는 귀사의 계획을 인지한다. 귀사의 회신은 부적절하다. 판독 시점의 평판 상태에 대한 사진 증거가 없으면 어떤 결과도 소급하여 확인할 근거가 없다. 귀사의 결론은 시험자 면담과, 귀사 스스로 신뢰할 수 없다고 인정한 데이터 기록에만 의존한다. 또한 귀사는 손상된 평판을 미생물 시험에 사용하는 것을 중단하겠다고 약속하지 않았다. 데이터 완전성(data integrity)은 시험 결과와 조건에 대한 완전하고 정확한 문서화에 달려 있다. 이러한 기록을 유지하지 않으면 데이터의 신뢰성이 훼손된다. 결함 있는 배지의 사용 역시 미생물 시험 결과의 유효성을 훼손하고, 시험법의 적합성과 견고성에 의문을 제기한다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 일탈(deviation), 불일치, 불만, 기준일탈(OOS) 결과, 한도이탈(OOL) 결과 및 실패를 조사하는 전반적 시스템에 대한 종합적·독립적 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행 계획을 제출하라. 실행 계획에는 조사 역량, 범위 결정, 근본원인 평가, CAPA 효과성, QU 감독, 서면 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 조사의 모든 단계를 적절히 수행하도록 어떻게 보장할 것인지 기술하라. 견고하고 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해 미생물 검체채취 배지를 취급하는 데 대한, 자격을 갖춘 컨설턴트가 감독하는 종합 CAPA 계획. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는, 모든 미생물 검체의 중단 없는 관리 연속성과 완전한 수량 대조를 보장하는 시스템을 수립하라: o 각 검체의 고유 표시 o 검체를 취급한 모든 직원의 서명 o 검체 무결성 및 관리 이력의 완전한 추적 o 각 활동(예: 검체 채취, 전달, 배양, 배양기에서 꺼냄)의 날짜와 시간 o 판독 시점에 모든 평판을 촬영한 디지털 타임스탬프 사진. 얻은 모든 결과를 뒷받침하도록 사진 증거를 완전히 이행하라. o 미생물 집락수 판독을 수행한 인원의 서명 o 검증 및 일상적 품질보증 감독에 관한 규정.

귀사는 배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이, 설명되지 않은 모든 불일치(discrepancy) 또는 배치나 그 구성요소의 규격 부적합을 철저히 조사하지 않았다 [21 CFR 211.192].

귀사는 배치의 출하 여부와 관계없이, 설명되지 않은 불일치 또는 배치나 그 구성 원료가 규격을 충족하지 못한 경우를 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사는 (b)(4) 의약품에 대해 적절하고 적시의 규격외(OOS) 조사를 실시하지 않았다. 귀사의 위탁 시험기관이 2024년 8월 28일 (b)(4)에 대한 OOS 결과를 보고했으나, 귀사는 2024년 12월 4일에야 Phase II 조사를 개시했다. 조사가 진행 중이었음에도 귀사 품질부서(QU)는 검체를 재시험하여 적합 결과를 얻은 후 (b)(4)에 해당 배치를 출하했고, 이후 (b)(4)에 미국 시장으로 배치를 선적했다. OOS 결과에 대한 근본원인은 규명되지 않았으며, 조사는 2025년 7월 11일 종결되었다. 귀사는 회신에서 의약품 출하 절차 개정을 포함하는 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 개시했고, 여전히 유효기간 내에 있는 이 로트의 최종 처분과 후속 시장 조치 여부를 결정하기 위한 위험평가를 수행했다고 밝혔다. 귀사의 회신은 거의 11개월 동안 OOS 조사를 완료하지 않은 것에 대한 정당성을 제시하지 않았으므로 부적절하다. 또한 OOS 의약품이 출하 절차의 붕괴로 인해 선적되었다고 밝혔으나, 실제 OOS 결과의 근본원인을 규명하지 않았고, 모든 OOS 조사가 적절히 조사되었는지 보장하기 위한 품질시스템의 포괄적 평가도 실시하지 않았다. 부적절한 조사는 근본원인 미규명, 효과 없는 CAPA, 반복적인 문제로 이어져 안전하고 유효한 의약품을 제조하는 귀사의 능력을 저해할 수 있다. 부적합, OOS, 경향 이탈(out-of-trend) 또는 기타 예상치 못한 결과의 처리와 조사 문서화에 대한 자세한 내용은 FDA 가이던스 문서 Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production(https://www.fda.gov/media/71001/download)을 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 이 서한 날짜 기준으로 현재 미국 시장에 있고 유효기간 내인 미국 제품에 대한 모든 무효화된 OOS 결과(공정 중 시험 및 출하/안정성 시험 포함)에 대한 소급적·독립적 검토와, 각 OOS에 대해 다음을 포함하여 분석 결과를 요약한 보고서: o 무효화된 OOS 결과와 관련된 과학적 정당성과 증거가 원인이 된 시험실 오류를 결정적으로 입증하는지 또는 비결정적인지 판단. o 시험실 근본원인을 결정적으로 확립한 조사에 대해서는 근거를 제시하고, 동일하거나 유사한 근본원인에 취약한 다른 모든 시험실 방법을 식별하여 개선할 것. o 소급 검토에서 시험실 내 근본원인이 비결정적이거나 규명되지 않은 모든 OOS 결과에 대해서는 생산(예: 배치 제조기록, 제조 단계의 적절성, 설비/시설의 적합성, 원자재 변동성, 공정 능력, 일탈 이력, 불만 이력, 배치 부적합 이력)에 대한 철저한 검토를 포함할 것. 각 조사에 대한 잠재적 제조 근본원인과 제조 작업 개선사항의 요약을 제출할 것. OOS 결과 조사 시스템에 대한 포괄적 검토 및 개선 계획. CAPA는 다음 사항을 다루되 이에 국한되지 않아야 한다: o 시험실 조사에 대한 QU 감독 o 불리한 시험실 관리 경향의 식별 o 시험실 원인을 결정적으로 규명할 수 없을 때마다 잠재적 제조 원인에 대한 철저한 조사 개시 o 시험실 변동 원인의 해결 시험실 원인을 결정적으로 규명할 수 없을 때마다 잠재적 제조 원인에 대한 철저한 조사 개시 o 각 조사 및 CAPA 범위의 적절한 설정 o 이러한 개선사항 및 기타 개선사항을 반영한 OOS 조사 절차 개정.

귀사는 배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이 설명되지 않은 불일치 또는 배치나 그 구성품이 기준규격에 적합하지 않은 경우를 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사는 유통된 OTC 의약품의 안정성시험 중 확인된 점도(viscosity) 부적합을 적절히 조사하지 않았다. 구체적으로, 안정성시험 기록에는 (b)(4) 건의 기준일탈(OOS) 결과가 적절한 근본원인 규명, CAPA 또는 설정된 (b)(4) 기준규격에 대한 문서화된 타당성 근거 없이 기록되어 있었다. 귀사는 답변에서 근본원인을 (b)(4) 기준규격 변경에 대한 문서화 미흡으로 돌리면서, 뒷받침 자료의 적절성 평가, 과거 OTC 안정성 부적합에 대한 소급 검토 수행, 절차 개정 및 직원 교육을 약속했다. 귀사의 답변은 미흡한데, 점도 OOS 결과가 있는 기출하 제품에 대한 위험평가, 명확한 일정이 포함된 CAPA 계획, 설정된 (b)(4) 기준규격에 대한 문서화된 타당성 근거, 그리고 직원 교육 기록으로 뒷받침되는 개정 절차를 포함하지 않았기 때문이다. OOS 결과의 근본원인을 규명하고 영향을 받을 수 있는 모든 배치를 평가하며 시의적절하고 효과적인 CAPA 계획을 실행하기 위해서는 철저하고 충분히 문서화되며 과학적으로 타당한 조사를 수행하는 것이 필수적이다. 부적합·기준일탈·경향일탈 또는 그 밖의 예상치 못한 결과의 처리와 조사 문서화에 관한 자세한 내용은 FDA 가이던스 Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production(https://www.fda.gov/media/158416/download)을 참조하라. 이 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 시험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 바탕으로 시험실 시스템을 개선하고 그 효과성을 평가하기 위한 상세 계획. 이 서한 일자 기준으로 미국 시장에 유통 중이고 유효기간 내에 있는 제품에 대한 모든 무효화된 OOS(공정중 및 출하·안정성 시험 포함) 결과에 대한 소급적·독립적 검토 및 그 분석 결과를 요약한 보고서. 각 OOS에 대해 다음을 포함할 것: ○ 무효화된 OOS 결과와 관련된 과학적 타당성 근거 및 증거가 시험실 오류를 결정적으로 입증하는지 아니면 결정적이지 않은지 판단할 것. ○ 시험실 근본원인이 결정적으로 확인된 조사에 대해서는 그 근거를 제시하고, 동일하거나 유사한 근본원인에 취약한 다른 모든 시험법이 개선 대상으로 식별되도록 할 것. ○ 소급 검토 결과 시험실에서 근본원인이 결정적이지 않거나 확인되지 않은 모든 OOS 결과에 대해서는 제조 측면(예: 배치 제조기록, 제조 단계의 적절성, 장비·시설의 적합성, 원료의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 민원 이력, 배치 부적합 이력)에 대한 철저한 검토를 포함할 것. 각 조사별 잠재적 제조 측면 근본원인과 제조 작업 개선사항을 요약해 제출할 것. 귀사의 품질부서(QU)가 효과적으로 기능할 수 있도록 권한과 자원을 부여받았음을 보증하기 위한 포괄적 평가 및 개선 계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다: ○ 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. ○ 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. ○ QU의 처분 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. ○ 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보증하기 위한 조사 감독 및 승인과 그 밖의 모든 QU 업무 수행.

21 CFR 211.192에서 요구하는 바와 같이, 배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이 설명되지 않은 불일치 또는 배치나 그 구성품이 기준규격에 적합하지 않은 경우를 철저히 조사하지 않았다. 예를 들어, 2023년 8월부터 2025년 6월 사이에 완제품 (b)(4) 로트가 무균시험에 부적합했다. 귀사는 해당 로트를 폐기했으나, 근본원인과 다른 로트가 영향을 받았는지 여부를 규명하기 위한 조사를 수행하지 않았다.