21 CFR 211.192 지적사례

귀사는 배치 또는 그 구성요소가 규격에 적합하지 않거나 설명되지 않는 불일치가 발생한 경우, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 이를 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.192). 귀사는 (b)(4)를 위한 무균 주사제 위탁제조업체로 운영되고 있다. 귀사는 무균시험 실패와 ISO 5(Grade A) 충전 구역에서 반복적으로 검출된 곰팡이를 적절히 조사하지 못하였다. 무균시험 실패. 귀사는 무균 충전한 (b)(4) mg/(b)(4) ml 제품의 무균시험 부적합 결과를 적절히 조사하지 않았다. 귀사는 (b)(4) 배지에서 진균인 Ustilago spermophora 를 확인하였다. 근본원인을 미확정(undetermined)으로 결론지은 귀사의 조사는 미흡하였다. 귀사가 해당 배치를 불합격 처리하기는 하였으나, 조사는 등급구역을 통한 진균의 이동 경로(예: 인원/자재 동선상의 위해요인, HVAC 위해요인, 부적절한 소독) 등 가능한 모든 근본원인을 철저히 검토하지 않았다. 또한 귀사의 조사에는 적절한 시정 및 예방조치(CAPA)가 결여되어 있었다. 답변서에서 귀사가 조사 요건을 강화하고, 조사에 대한 소급 검토를 수행하며, 시설의 오염관리전략(contamination control strategy)을 재검토하겠다고 밝힌 점은 인정한다. 그러나 귀사의 답변은 해당 무균시험 실패 조사를 구체적으로 다루지 않고 있다. 환경모니터링(EM) 조치기준 초과. 무균공정 라인의 (b)(4) 상부 및 하부에서 발생한 다수의 진균 오염 사례에 대한 귀사의 조사는 미흡하였다. 예를 들면 다음과 같다. 2024년 3월 20일, (b)(4) 스위트의 (b)(4) 바이알 기계 (b)(4) 하부에서 (b)(4) mg/(b)(4) ml 배치를 충전한 후 Chaetomium globosum 이 검출되었다. 귀사의 조사는 해당 곰팡이가 충전 작업 중에 유입되었는지 여부를 포함한 잠재적 근본원인을 적절히 평가하지 않아 미흡하였다. 귀사는 충분한 조사 없이 해당 제품을 출하하였다. 2025년 5월 16일, (b)(4) 스위트의 (b)(4) 충전 라인 내 두 곳에서 진균이 검출되었다. (b)(4) 주사제 충전 중 낙하균 시료에서 Didymella glomerata 가 검출되었다. 귀사는 이 곰팡이 검출을 충전 중 발생한 정전 탓으로 돌렸다. 특히 전원이 복구된 후 (b)(4) 하부의 표면 모니터링에서도 Mycosphaerella africana 가 검출되었다. 해당 조사에는 충분한 CAPA가 결여되어 있었다. 2025년 6월 4일, (b)(4) 스위트의 (b)(4) 바이알 기계 (b)(4)에서 (b)(4) mg/(b)(4) ml 배치를 충전한 후 Chaetomium cruentum/globosum 이 검출되었다. 귀사는 해당 배치를 불합격 처리하였으나 유력한 근본원인을 적절히 조사하지 않았다. 귀사는 조사에서 (b)(4) 충전 라인의 Grade A 구역에서는 곰팡이가 분리된 적이 역사적으로 없었다고 기재하였으나, 동일한 곰팡이인 Chaetomium globosum 이 2024년 3월 20일 같은 라인에서 검출된 바 있다. 해당 조사에는 CAPA가 결여되어 있었다. 전반적으로 귀사의 (b)(4) 스위트와 이를 지원하는 청정실 내 진균 검출 경향은 2023년 이후 크게 증가하였다. 귀사는 견고한 CAPA를 이행하지 않은 채 조사를 종결하여 왔다. 또한 귀사는 무균 생산 구역 내, 제품 내부 및 제품 접촉 표면에서 시간 경과에 따라 진균이 지속적으로 검출되는 경향을 적절히 평가하지 않았다. 답변서에서 귀사는 일상적인 경향분석을 수행하도록 절차를 개정하고 조사를 강화하겠다고 약속하였다. 그러나 귀사는 무균시험 실패, 유해한 환경모니터링 경향 및 불만이 없었다는 점을 근거로 조사에서의 제품 영향 결론이 적절하였다고 밝히면서도 오염원을 충분히 다루지 않았으므로 답변은 미흡하다. 귀사는 적절한 CAPA를 이행할 수 있도록 근본원인을 효과적으로 규명하는 과학적으로 엄정한 조사를 보증하기 위해 조사 역량을 개선하였음을 입증하지 못하였다. 적절한 근본원인 분석과 CAPA 이행을 보증하려면 조사는 철저하고, 잘 문서화되며, 과학적으로 타당하고, 시의적절하여야 한다. 절차 개정과 교육만으로는 품질부서(QU)의 감독에서 미흡한 조사가 발견되지 않은 채 지속되도록 방치한 시스템적 실패를 해결할 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 일탈, 불일치, 불만, 규격외 결과 및 실패를 조사하는 귀사의 전체 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 조사 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 유효성, QU 감독 및 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 귀사가 어떻게 보증할 것인지 기술하라. 귀사 CAPA 프로그램에 대한 독립적 평가 및 개선계획. 해당 프로그램이 효과적인 근본원인 분석을 포함하는지, CAPA의 유효성을 보증하는지, 조사 경향을 분석하는지, 필요한 부분마다 CAPA 프로그램을 개선하는지, QU의 최종 결정 권한을 보장하는지, 경영진의 전폭적 지원을 받고 있는지를 평가하는 보고서를 제출하라. 귀사의 무균공정, 장비 및 시설과 관련된 모든 오염 위해요인에 대한 포괄적이고 독립적인 위해성 평가. 여기에는 다음이 포함되며 이에 한정되지 않는다. ISO 5 구역 내의 모든 인적 개입(예: 가능한 경우 수동 개입의 저감 또는 제거). 장비 적합성(예:…

귀사는 배치 또는 그 구성 요소가 규격에 부합하지 않은 사례나 설명되지 않는 불일치에 대하여, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사의 품질부서(QU)는 (b)(4) 시스템에서 (b)(4) CFU/mL 를 초과한 다수의 미생물 수 결과를 철저히 조사하지 않았다. 귀사는 이 시스템의 (b)(4) 를 의약품 제조의 구성 성분으로 사용한다. 그럼에도 귀사는 관리기준 이탈(OOL) 시험 결과가 나온 이 시스템의 (b)(4) 를 계속 사용하여 의약품을 제조했고, 그 제품은 최종적으로 출하되어 오염 가능성이 있는 의약품이 시장에 유통되었다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 (b)(4) 시스템 모니터링 프로그램 절차와, 강화된 (b)(4) 모니터링 및 조사 절차를 언급한 CAPA-2026-005 를 제출했다. 그러나 두 문서 모두 의약품 제조에 사용되는 (b)(4) 에 대한 구체적인 미생물학적 경고기준(alert limit)·조치기준(action limit), 시료채취 주기, 허용기준을 다루지 않았다. 또한 귀사의 답변은 적절한 조사 절차를 시행했다거나 OOL 사례에 대한 소급 검토를 완료했음을 입증하지 못한다. 부적절한 조사는 근본원인 미규명, 실효성 없는 CAPA, 문제의 재발로 이어져 안전하고 유효한 의약품을 제조할 능력을 훼손한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 일탈(deviation), 불일치, 불만, OOL 결과 및 실패를 조사하는 전반적 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 실효성, 품질부서 감독, 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 보장할 방안을 기술하라. 관찰된 (b)(4) 시스템 실패가 현재 미국에서 유통 중이거나 유효기간 이내인 모든 의약품 로트의 품질에 미칠 수 있는 영향을 다루는 상세 위험평가. 고객 통지 및 제품 회수 등 위험평가 결과에 따라 취할 조치를 명시하라.

귀사는 batch가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 설명되지 않은 불일치 또는 batch나 그 구성품이 규격에 부합하지 못한 사항을 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.192). 귀사는 (b)(4) 및 (b)(4)를 포함한 over-the-counter(OTC) (b)(4) 의약품 제조에 사용한 물 시험에서 발생한 다수의 microbiological out-of-limit(OOL) 및 chemical out-of-specification(OOS) 결과를 충분히 조사하지 못하였다. 예를 들어…

귀사는 batch가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 설명되지 않은 불일치 또는 batch나 그 구성품이 규격에 부합하지 못한 사항을 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.192). 귀사는 active pharmaceutical ingredient 및 멸균 주사 의약품을 제조한다. 멸균 주사 제품에는 aseptically filled (b)(4)가 포함된다. 귀사는 충분한 조사를 수행하지 못하였다. 예를 들어 귀사는 불충분하게…

귀사는 배치(batch) 또는 그 구성요소가 규격을 충족하지 못한 사실 또는 설명되지 않은 불일치(discrepancy)를, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 무관하게, 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.192). 귀사는 규격외(out-of-specification, OOS) 결과에 대해 적절한 조사를 개시하지 못하였다. 예를 들어, (b)(4) 배치 (b)(4)는 알 수 없는 불순물로 인해 초기 시험에서 부적합하였다. 귀사는 다음을 수행하는 것을 포함한 규격외 조사를 개시하였다…

귀사는 배치(batch) 또는 그 구성요소가 규격에 부합하지 못한 설명되지 않은 불일치 또는 실패에 대하여, 해당 배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이 이를 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사는 규격초과(OOS) 및 한도초과(OOL) 결과를 적절히 조사하지 않았다. 무균시험 실패 및 중대한 환경모니터링 이탈에 대한 귀사의 조사는 근본원인(root cause)을 뒷받침할 적절한 과학적 근거가 결여되어 있었다…