21 CFR 211.165 지적사례

귀사의 품질관리 부서는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인·함량·품질·순도에 관한 설정 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사의 품질부서(QU)는 의약품 제조 운영을 적절히 감독하지 않았다. 예를 들어 QU는 다음을 보장하지 않았다: 수행 시점에 실시된 생산 및 공정관리 기능의 적절한 문서화(21 CFR 211.100(b)), 제조공정 및 (b)(4) 시스템의 적절한 밸리데이션(21 CFR 211.100(a)), 생산 및 공정관리에 대한 적절한 서면 절차(21 CFR 211.100(a)), 적절한 안정성 시험 프로그램(21 CFR 211.166), 적절한 완제품 시험(21 CFR 211.165(a), 211.165(b)). 귀사의 품질 시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR, parts 210 and 211의 요건을 충족하기 위한 품질 시스템 및 위험관리 접근법 이행에 도움이 되도록 FDA 지침 문서 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 및 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations를 각각 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q10-pharmaceutical-quality-system 및 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/quality-systems-approach-pharmaceutical-current-good-manufacturing-practice-regulations 에서 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한과 자원을 갖도록 보장하기 위한 종합 평가 및 개선 계획. 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다: o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 적절한 관행 준수 여부를 평가하기 위한 운영 전반에 걸친 QU 감독 규정 o QU의 처분 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전한 최종 검토 o 모든 제품의 확인·함량·품질·순도를 보장하기 위한 조사의 감독·승인 및 기타 모든 QU 업무의 이행. 로트 식별: CGMP는 로트 번호, 관리 번호 또는 배치 번호를 의약품 또는 기타 자재의 배치·로트에 대한 제조·가공·포장·보관·유통의 전체 이력을 확인할 수 있는 문자·숫자·기호 또는 그 조합의 고유한 조합으로 정의한다. 귀사의 기록과 정보를 추가 검토한 결과, 귀사는 단일 구매주문(Purchase Order)으로 처리된 서로 다른 제품에 동일한 배치 번호를 부여한 것으로 보인다. 귀사는 유효성분, 투여경로, 사용지침, 제조일자가 서로 다른 의약품에 동일한 배치 번호를 부여했다. 귀사는 배치의 제조 및 관리 이력을 확인할 수 있도록 로트 번호 또는 관리 번호로 의약품을 고유하게 식별하는 서면 절차를 수립해야 한다(21 CFR 211.130(c)). 의약품 회수: 2026년 2월 3일, 4일, 5일 FDA는 무균으로 표시되고 유효기간 내에 있으며 현재 미국 시장에 유통 중인 귀사의 (b)(4) 회수를 논의하기 위한 원격회의를 요청하고자 귀사에 연락을 시도했다. FDA는 귀사의 등록된 미국 대리인(U.S. Agent)에게도 연락을 시도했다. 현재까지 귀사와 미국 대리인 모두 직접 연락을 위한 FDA의 어떤 시도에도 응답하지 않았다. FDA는 현재 유통 중이고 유효기간 내에 있는, 무균으로 표시된 (b)(4)의 모든 배치를 미국 시장에서 회수할 것을 권고한다. CGMP 컨설턴트 권고: FDA가 귀사에서 확인한 위반의 성격에 비추어, 귀사는 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 참여시켜 운영을 평가하고 CGMP 요건 충족을 지원받아야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA와의 준수 상태 해소를 추진하기 전에, 운영 전체에 대해 CGMP 준수를 위한 종합적 6대 시스템 감사를 수행하고 시정조치 및 예방조치의 완료 여부와 효과를 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 해서 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 여전히 귀사의 경영진에게 있다.

귀사는 각 의약품 배치에 대해 출하 전 각 유효성분의 확인(identity) 및 함량(strength)을 포함하여 의약품 최종 규격에 대한 만족스러운 적합성을 적절한 시험실 시험으로 판정하지 않았다(21 CFR 211.165(a)). 귀사는 OTC 의약품을 미국 시장에 출하·유통하기 전 적절히 시험하지 않았다. 예를 들어, 귀사는 (b)(4) 제품 (b)(4) 배치 (b)(4)의 완제품 출하시험의 일환으로 API 함량(assay) 시험을 실시하지 않았다. 이 배치들은 적절한 시험 없이 출하되어 미국 시장에 유통되었다. 적절한 시험 없이는 의약품 배치가 출하 전 적절한 규격에 부합한다는 것을 보증할 충분한 과학적 근거를 갖출 수 없다. 귀사 회신에서 귀사는 원자재 및 제품 규격 기준의 정의를 고객과 확인하고 함량 시험이 포함되어 있는지 명시적으로 확인하겠다고 밝혔다. 귀사 회신은 부적절하다. 귀사 품질시스템은 제품이 고객에게 출하되기 전에 필요한 모든 시험이 식별·문서화·수행되도록 보장하지 않는다. 귀사에는 위탁제조기관(CMO)인 귀사와 고객 간 시험 요건 및 설정된 제품 규격에 관한 역할과 책임을 기술한 서면 절차나 품질협약서(quality agreement)가 없다. 위탁 시설로서 귀사는 제품 소유자와의 협약 내용과 관계없이 생산하는 의약품의 품질에 책임이 있다. 귀사는 의약품이 안전성, 확인, 함량, 품질, 순도에 관해 FD&C Act section 501(a)(2)(B)에 따라 제조되도록 보장해야 한다. FDA 가이던스 문서 Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm353925.pdf)를 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 의약품 시험 및 출하, 의약품 규격 설정, 조사 개시, 배치 처분에 관한 각 당사자의 책임을 기술한 포괄적인 품질협약서. 품질협약서는 품질 관련 활동에 대한 제조 책임과 의사소통 절차를 정의해야 한다. 로트 처분 결정 전에 의약품 각 로트를 분석하는 데 사용하는 이화학적·미생물 시험방법 및 규격 목록.

귀사는 각 의약품 배치에 대해 출하 전에 각 유효성분의 확인(identity) 및 함량(strength)을 포함하여 의약품 최종 규격에 대한 적합성을 적절한 시험실 시험으로 판정하지 않았다. 또한 불쾌 미생물(objectionable microorganisms)이 없어야 하는 각 의약품 배치에 대해 필요한 적절한 시험실 시험을 실시하지 않았다(21 CFR 211.165(a) 및 211.165(b)). 귀사가 제출한 기록과 정보에 근거할 때, 귀사는 미국으로 출하·유통하기 전에 OTC 완제의약품을 적절히 시험한다는 것을 입증하지 못했다. 예를 들어 귀사가 제출한 완제품 시험 보고서에는 출하 전 각 유효성분의 확인·함량 또는 불순물에 대한 적절한 정량시험(assay)이 포함되지 않았다. 또한 제출된 기록은 출하 전 각 의약품 배치에 대한 적절한 미생물 시험을 입증하지 못했다. 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 의도된 용도에 적합한 사전 설정된 모든 품질 특성에 부합함을 보장하기 위한 CGMP의 필수 요소이다. 의약품은 출하 및 유통 전에 유효성분의 확인 및 함량에 대해 시험해야 한다. 적절한 시험 없이는 출하 전에 의약품이 적절한 규격에 적합함을 보증할 과학적 근거가 없다.

귀사는 각 의약품 배치에 대해 출하 전에 각 유효성분의 확인 및 함량을 포함하여 의약품 최종 규격에 대한 적합성을 적절한 시험실 시험으로 판정하지 않았다(21 CFR 211.165(a)). 귀사는 유통 전에 일반의약품(OTC) 각 배치에 대해 적절한 분석 및 미생물 출하 시험을 실시하지 않았다. 예를 들어 귀사의 “ (b)(4) ” 배치 (b)(4)은(는) 2024년 10월 3일에 제조되었다. pH, 미생물 및 정량시험을 위한 검체는 2024년 10월 3일부터 10월 7일 사이에 채취되었다. 2개월 후인 2024년 12월 23일, 이 벌크 배치는 (b)(4)에 의해 추가 제조를 거쳤다. 그 결과 생성된 최종 의약품인 “ (b)(4) ” 배치 (b)(4)에 대해서는 어떠한 시험도 실시되지 않았다. 또한 귀사는 품질부서의 문서화된 제품 출하 승인을 받기 전에 해당 완제의약품 배치를 출하했다. 의약품 배치는 출하 전에 확인, 함량, 품질, 순도에 대해 시험해야 한다. 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 사전 설정된 모든 품질 특성에 부합하고 의도된 용도에 적합함을 보장하는 필수 요소이다. 적절한 시험 없이는 각 의약품 배치가 출하 전에 적절한 규격에 적합함을 뒷받침할 기본 데이터가 없다. 귀사는 회신에서 규정에 대한 이해 부족을 인정했다. 귀사는 포괄적인 완제의약품 시험 계획을 시행하겠다고 약속했다. 귀사는 사내에 있는 모든 현행 완제의약품을 미생물 시험 및 원료의약품(API) 분석 시험에 의뢰했다고 밝혔다. 또한 제3자 분석 및 미생물 검증을 이용하여 모든 현행 및 최근 유통 로트에 대해 소급 시험을 실시하겠다고 약속했다. 귀사의 회신은 벌크 제품뿐 아니라 완제의약품도 출하 전에 적절한 품질 기준을 충족하도록 어떻게 보장할 것인지 기술한 절차를 제출하지 않았으므로 부적절하다. 제3자가 수행한 시험의 허용기준에 대한 세부사항을 제공하지 않았으며, 시장에 있고 유효기간 내인 제품에 대한 영향평가도 제출하지 않았다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 귀사의 시험실 관행, 절차, 방법, 장비, 문서화, 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토에 근거하여 시험실 시스템을 개선하고 그 유효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출할 것. 배치 처분 결정 전에 의약품의 각 로트를 분석하는 데 사용하는 시험방법을 포함한 화학적 및 미생물학적 규격 목록과 관련 절차서.

귀사는 각 의약품 배치에 대하여 출하 전에 각 주성분의 확인시험 및 함량을 포함하여 완제품의 최종 기준규격에 대한 적합성을 판정하는 적절한 시험을 실시하지 않았다. 귀사는 또한 이들 의약품의 안정성 특성을 평가하기 위한 신뢰성 있고 유의미하며 특이적인 시험법을 포함하는 적절한 문서화된 안정성시험 프로그램을 수립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.165(a) 및 211.166(a)). 귀사는 주성분 (b)(4) 및 첨가제 (b)(4) 를 함유한 제품을 포함하여 다양한 (b)(4) 일반의약품(OTC)을 제조한다. 귀사는 과학적으로 타당하고 적절한 완제품 기준규격을 수립하지 않았다. 예를 들어, 귀사는 (b)(4) 시험을 출하 또는 안정성 요구사항으로 포함하지 않았다. 특정 조건에서 (b)(4) 는 알려진 기전을 통해 분해되어 알려진 발암물질인 (b)(4) 를 생성할 수 있다. 또한 (b)(4) 가 (b)(4) 와 같은 특정 화학물질과 함께 제제 중에 존재할 경우 특정 조건에서 반응하여 (b)(4) 를 생성할 수 있다. 의약품의 유효기간에 걸쳐 (b)(4) 는 축적되어 농도가 증가할 수 있다. 이러한 알려진 분해 및 반응 경로에도 불구하고, 귀사는 (b)(4) 함유 OTC 의약품 최소 (b)(4) 배치를 (b)(4) 시험 없이 주간 통상에 유통했다. 귀사의 품질부서는 의약품을 유통을 위해 출하하기 전에 적절한 시험과 절차가 마련되고 준수되도록 보장할 책임이 있다. 알려진 오염 사건에 대한 귀사의 부적절한 대응은 이러한 실패를 더욱 가중시킨다. 귀사는 거래처가 (b)(4) 오염 가능성을 이유로 (b)(4) 에 캐나다에서 (b)(4) 제품을 자발적으로 회수한 사실을 알고 있었다. 회수된 배치는 미국과 캐나다 모두에 유통된 제품과 동일한 제제·포장·표시기재를 사용해 귀사 시설에서 제조되었다. 제품의 (b)(4) 오염을 통보받았음에도 귀사는 회수 대상 배치가 미국에도 유통되었는지 확인하지 않았고 미국 소비자에 대한 잠재적 위험도 평가하지 않았다. 실사 중 귀사는 (b)(4) 또는 (b)(4) 를 함유한 OTC 의약품에 대해 출하 전이나 안정성시험 중에 (b)(4) 시험을 실시하지 않는다고 확인했다. (b)(4) 오염에 대한 귀사의 문서화된 위험평가는 미흡하다. 귀사는 답변에서 (b)(4) 및 (b)(4) 의 제조를 중단하고 (b)(4) 및 (b)(4) 의 의약품 등재를 비활성화하겠다고 약속했다. 또한 (b)(4) 시험을 위한 제3자 시험실 선임, 출하 및 안정성 기준규격 개정, 현재 시판 중인 모든 OTC 의약품에 대한 포괄적 위험평가 완료를 약속했다. 귀사의 답변은 미흡하다. 귀사는 시장에 남아 있는 제품이 권고 (b)(4) 수준 이하임을 보여주는 시험 결과를 제출하지 않았다. 가장 중요한 것은, 귀사가 다른 시장에서 회수된 (b)(4) 에서 확인된 (b)(4) 오염의 영향을 평가하지 않았다는 점이다. 귀사는 또한 영향을 받을 수 있는 다른 배치를 식별하거나 적절한 시장조치 평가를 수행하지 않았다. 나아가 귀사의 답변은 제3자 시험실이 귀사 의약품에 대한 (b)(4) 시험을 수행할 자격을 갖추었음을 입증하지 못한다. FDA는 (b)(4) 존재 위험이 있는 제품의 제조업체에 해당 의약품에 대해 (b)(4) 시험을 실시해야 함을 알린 바 있다. 자세한 내용은 (b)(4) 를 참조하라. 이 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 배치 처분 결정 전에 각 의약품 로트를 분석하는 데 사용되는 화학적·미생물학적 기준규격 목록(시험법 포함). 출하 전 완제품 중 (b)(4) 를 시험하기 위해 귀사가 수립하는 시험법에 대한 상세 설명. 이 서한 일자 기준으로 유효기간 내에 있는, 미국에 유통된 모든 의약품 배치의 품질을 판정하기 위해 보관검체에 대한 전체 화학적·미생물학적 시험을 수행하기 위한 실행계획 및 일정. 현재 미국 시장에서 유효기간 내에 있는 (b)(4) 제품 및 (b)(4) 제품의 각 로트 보관검체 시험으로 얻은 모든 결과의 요약. 구성품 로트의 보관검체를 확보할 수 없는 경우, 관련된 모든 완제 의약품 배치에 대해 (b)(4) 존재 여부에 관한 보관검체 시험을 수행할 것. 시험 결과 품질이 기준에 미달하는 의약품이 확인되면 거래처 통보 및 제품 회수 착수와 같은 신속한 시정조치를 취할 것. (b)(4) 로 오염되었을 수 있는 배치가 미국 시장에 남아 있지 않도록 보장하기 위한 시장조치 계획을 제출할 것. 귀사의 시험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 바탕으로 시험실 시스템을 개선하고 그 효과성을 평가하기 위한 상세 계획. 귀사의 안정성 프로그램의 적절성을 보증하기 위한 포괄적 평가 및 시정조치·예방조치(CAPA) 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다: ○ 안정성 지시 시험법(stability indicating methods) ○ 유통이 허용되기 전에, 시판되는 용기·마개 시스템 상태의 각 의약품에 대한 안정성시험 ○ 유효기간 표시가 계속 유효한지 판단하기 위해 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하는 지속적 프로그램 ○ 제품 유효기간에 걸쳐 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성에 대한 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 그 밖의 요소를 기술한 모든 절차.

귀사는 유해미생물(objectionable microorganisms)이 없어야 하는 완제의약품의 각 배치에 대하여 필요한 적절한 실험실 시험을 수행하지 않았다(21 CFR 211.165(b)). 귀사는 출하 전 각 배치에 대한 적절한 미생물 시험을 보장하지 않았다. 완제 OTC 의약품의 미생물학적 특성(예: 총균수, 유해미생물)을 판정하기 위해 사용한 비공정서(non-compendial) 시험법이 부적절했다. 구체적으로 적절한 배양시간이 설정되어 있지 않았고, 적절한 시험법 적합성(method suitability)이 확인되지 않았으며, 양성 및 음성 대조가 없었다. 또한 이 비공정서 시험법을 밸리데이션하지 않았다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 향후 출하시험을 위해 계약 시험기관이 미국약전(USP) <61> 및 <62> 시험법의 밸리데이션을 수행할 것이라고 밝혔다. 귀사가 제출한 실험실 관리 및 시험법 관리 절차와 미생물 시험법 밸리데이션 계획을 언급한 CAPA-2026-005 은, 이미 유통된 제품이 출하 전에 적절히 시험되었음을 보장하는 시정조치로서 충분함을 입증하지 못하며, 제품 품질에 대한 소급적 평가도 포함하고 있지 않다. 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 의도된 용도에 적합한 사전에 정해진 모든 품질특성에 부합함을 보장하기 위해 필수적이다. 귀사가 각 배치에 대한 적절한 시험을 수행하지 않았기 때문에, 해당 제품이 완제품 규격 전체에 부합하는지, 소비자에게 출하하기에 적합한지를 알 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 배치 출하 판정 전에 각 배치를 분석하는 데 사용하는 화학적·미생물학적 규격 목록(시험법 포함). 본 서한 일자 기준으로 유효기간 이내인, 미국으로 유통된 모든 배치의 품질을 판정하기 위해 보관용 검체(retain samples)에 대한 완전한 화학적·미생물학적 시험을 수행하기 위한 실행계획과 일정. 각 배치의 보관용 검체 시험에서 얻은 모든 결과의 요약. 이러한 시험 결과 품질이 기준에 미달하는 의약품이 확인되면 고객 통지 및 제품 회수(recall) 등 신속한 시정조치를 취하라.