21 CFR 211.113 지적사례

귀사는 무균으로 표방되는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 서면 절차를 수립하지 않았고 이를 따르지 않았다(21 CFR 211.113(b)).

귀사는 무균으로 표방되는 제품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 절차를 수립하지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 귀사의 (b)(4) 중 일부(예: (b)(4))는 “무균(sterile)”으로 표시되어 있다. FDA는 (b)(4)를 포함한 귀사의 OTC 제품이 멸균되지 않는다는 점에 주목한다. Form FDA 483에 대한 회신에서 귀사는 “당사의 (b)(4)는 시험성적서(Certificate of Analysis, C of A)에 명시된 미생물 한도를 충족하도록 설계된 관리 공정에 따라 제조된다”고 밝혔다. 특히 귀사의 표시사항은 의약품이 무균이라고 표방하는데도 귀사의 COA에는 의약품이 무균이라는 내용이 없다. 무균 (b)(4)는 (b)(4)가 사용할 수 있으며, 무균으로 표시된다면 무균성을 보장하는 관리 체계를 갖추어야 한다. 실사에서 귀사가 출하 시점에 의약품의 무균시험을 수행하지 않는다는 사실이 확인되었다. (b)(4)에 대한 귀사의 규격 및 분석법(Specification and Analysis Method)은 완제품 품질기준을 중국 기준 (b)(4)에 따라 시험하며, 허용기준은 총호기성세균 ≤ (b)(4) 집락형성단위(cfu)/그램, 곰팡이 및 효모 ≤ (b)(4) cfu/그램, 분변성 대장균군 불검출이다. (b)(4) 배치 번호 (b)(4)((b)(4) 출하)에 대한 귀사의 미생물 수 시험실 작업기록지 데이터에는 총호기성세균이 (b)(4) cfu/그램 존재한다고 보고되었다. 이 규격은 무균으로 표시된 의약품에는 허용될 수 없다. 무균으로 표방되는 의약품은 무균성 보증을 포함하여 해당 21 CFR 211 CGMP 요건을 준수해야 한다. 이 서한에 대한 회신으로, “무균”으로 표시되어 미국에 유통 중인 귀사 OTC 의약품 배치의 제품 품질 또는 환자 안전 위험에 대응하기 위한 실행 계획을 제출하라. 여기에는 잠재적 고객 통보 및 회수 또는 시장 철수가 포함된다.

귀사는 무균으로 표방되는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 서면 절차를 수립하지 않았고 이를 따르지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 부적절한 무균 조작 관행 및 클린룸 행동: 귀사는 무균 (b)(4) 의약품((b)(4) 포함)을 제조한다. FDA는 셋업 및 충전 작업 중 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 부적절한 무균 조작 관행을 관찰했다: 작업자가 (b)(4) 개입 중 개방된 무균 튜브, (b)(4), 개방된 (b)(4) 위로 팔·상체·머리를 뻗어 퍼스트 에어(first air)를 반복적으로 차단했다. 작업자가 개방된 병, (b)(4), 캡 바로 위에서 (b)(4)를 사용했다. 한 작업자가 눈에 띄게 얼룩진 가운을 입고 (b)(4) 라인의 Grade A 구역에서 작업하는 것이 관찰되었다. 부적절한 스모크 스터디: 동적 기류 시각화(스모크) 연구에서 기류 패턴이 노출된 무균 제품과 제품 접촉 장비를 포함한 무균공정 라인을 중대한 오염 위험으로부터 적절히 보호하지 못하는 것으로 나타났다. 예를 들어 귀사의 동적 스모크 스터디는 차단막(barrier) (b)(4)가 열려 있을 때 생산 라인에 대한 일방향 기류(unidirectional airflow) 보호를 입증하지 못했다. 연구에서 공기가 리턴 벤트를 향해 급격한 각도로 위쪽으로 이동하여, (b)(4)가 열려 있는 동안 무균공정 라인의 청정구역(critical area)이 보호되지 않는 것으로 나타났다. 이 근본적인 설계 결함으로 인해 주변의 낮은 등급(Class 10,000/ISO 7) 클린룸의 저품질 공기가 Class 100 (ISO 5) 무균공정 라인으로 유입될 수 있으며, 이는 제품 무균성에 심각한 위험을 초래한다. FDA는 또한 생산 장비에서 인체공학적 문제와 부적절한 무균 조작을 유발하여 일방향 기류를 저해한 다른 설계 결함도 관찰했다. 아울러 스모크 스터디는 핵심 무균공정 작업 중의 기류 방향성을 충분히 평가하지 않아 불완전했다. 회신에서 귀사는 FDA가 지적한 결함을 해소하기 위해 (b)(4) 충전 라인 (b)(4)를 평가·재설계하고, 새로 재설계된 라인에서 스모크 스터디를 수행하겠다고 밝혔다. 또한 무균 작업자의 행동을 개선하기 위해 광범위한 강의식·실습 교육과 함께 적격성 평가를 실시하겠다고 밝혔다. FDA는 (b)(4) 용액 라인을 재설계하겠다는 귀사의 약속과 (b)(4) 용액 라인을 폐기하기로 한 결정을 인지한다. 귀사의 회신은 부적절하다. 상업 생산 중 인원의 작업 관행을 효과적으로 모니터링하는 종합 프로그램이 없으며, 이는 과거 실사에서 부적절한 무균 행동이 지적되었음을 고려할 때 특히 우려된다. 또한 회신은 기류 시각화 프로그램을 개선하기 위한 충분한 계획을 제시하지 않았다. 특히 회신에는 품질보증 감독을 개선하고, 향후 기류 일방향성 연구가 자격을 갖춘 해당 분야 전문가에 의해 철저하고 객관적으로 평가되도록 보장하는 적절한 규정이 없었다. 무균 제조 공정은 무균 제품에 대한 오염 위험을 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 클린룸과 무균공정 라인의 설계 결함이나 부적절한 무균 조작 수행은 핵심 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 적절한 무균 조작 관행, 클린룸 행동 및 서면 절차의 준수를 보장하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 시정조치 및 예방조치(CAPA)가 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다: o 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 전향적 관찰에 근거한 실제 관행의 적합성. o 생산 관리 감독의 결함, 그리고 모든 배치에 대해 효과적이고 일상적인 감독을 보장하기 위한 구체적 개선 사항의 식별. o 무균공정 및 지원 작업에 대한 품질부서(QU) 감독(예: 감사, 수시, 일상적 상호작용)의 빈도와 깊이. o 서면 절차와 작업 인체공학의 적절성. o 평가에서는 부적절한 무균 기법과 클린룸 행동이 귀사 의약품의 품질과 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지도 평가해야 한다. 귀사 무균공정 작업의 기류 일방향성에 대한 독립적·종합적 평가. 스모크 스터디는 동적 조건에서 수행하고, 무균 개입의 영향과 주변 클린룸과의 동적 상호작용을 포함하여 무균공정 라인 기류 일방향성을 철저하고 완전하게 평가하라. 이 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후, 기류를 적절히 시각화할 수 있도록 적절한 방법(예: 중성 부력 매체)을 사용하여 수행하라.

귀사는 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 서면 절차를 수립·준수하지 않았다 [21 CFR 211.113(b)].

귀사는 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 마련되고 모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.113(b)).

21 CFR 211.113(b)에서 요구하는 바와 같이, 모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션 절차를 포함하여 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위한 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았다. 예를 들어, 귀사는 제품 제조에 사용되는 무균공정을 밸리데이션하지 않았다. 귀사의 제품은 무균임을 표방하며 무균일 것으로 기대된다.