21 CFR 211.113 지적사례

귀사는 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였으며, 이러한 절차에는 모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다. 또한 귀사는 의약품의 제조·가공·포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 상태로 유지관리하지 못하였다(21 CFR 211.113(b) 및 21 CFR 211.58). 기류 가시화(AFV) 스모크 스터디의 결함. 당국의 실사에서 스모크 스터디가 미흡한 것이 확인되었다. 조사관들은 귀사가 (b)(4) 충전 라인의 (b)(4) 스위트에서 (b)(4) 제한접근차단시스템((b)(4) RABS) 장치의 (b)(4)를 제거하고 비생물학적 입자 프로브를 재설치하는 변경을 한 뒤 AFV 스모크 스터디를 수행하지 않았음을 확인하였다. 귀사의 엔지니어들이 스모크 스터디 수행을 제안하였음에도, 귀사의 밸리데이션 부서는 해당 변경 후 스모크 스터디가 필요하지 않다고 판단하였다. 또 다른 예로, 충전 스테이션에서의 제품 유출 세척과 (b)(4) 조정이라는 두 가지 개입(intervention)의 경우 일방향 기류를 가시화하기에 충분한 연기가 사용되지 않았다. 무균공정 라인을 보호하기에 기류가 적절한지 여부가 명확하지 않다. 답변서에서 귀사는 AFV 시험을 재수행하고, 표준화된 AFV 프로토콜 양식을 개발하며, 변경관리 절차를 개정하겠다고 밝혔다. 그러나 귀사의 답변은 향후 스모크 스터디가 만족스럽게 수행되도록 어떻게 보증할 것인지 설명하지 않았으므로 미흡하다. 철저한 스모크 스터디는 이러한 개입이 일방향 기류에 미치는 영향과 설계 변경의 적합성을 평가하는 데 필수적이다. 또한 당국은 귀사의 Grade A 스위트 (b)(4)가 (b)(4) RABS로 기술되어 있음에 주목한다. 귀사는 이들 공정 라인을 (b)(4) RABS로 규정하고 있으나, 그 설계와 운영은 과도한 수의 개입을 수반하며 제한접근차단시스템의 최소 기준을 충족하지 못한다. Grade A 구역은 무균 생산 중 무균 제품이 노출되는 곳이므로 작업이 잘 설계되고 철저히 관리되지 않으면 오염에 취약하다는 점에서 중요하다. 귀사의 무균공정은 무균 제품에 대한 오염 위해를 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 청정실과 무균공정 라인 설계상의 결함이나 작업의 부적절한 수행은 무균 의약품이 노출되는 중요 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 부적절한 환경모니터링(Environmental Monitoring). 당국은 환경모니터링(EM) 기법이 부적절하고 EM 위치가 불충분함을 관찰하였다. 조사관들은 (b)(4)의 표면 스왑 채취에 (b)(4)가 포함되지 않았음을 관찰하였다. 또한 분석자는 각 (b)(4)의 (b)(4) 중 접근 가능한 최대 면적을 스왑하지 않았다. 답변서에서 귀사는 절차를 개정하고 EM에 대한 소급 검토를 수행하겠다고 밝혔다. 귀사는 또한 2024년 이후의 EM 데이터를 소급 검토한 결과 유해한 경향은 없다고 하였다. 그러나 불충분한 기법과 위치로 인해 데이터의 품질이 훼손되었으므로 귀사의 답변은 미흡하다. 환경모니터링은 그 시료채취 기법과 위치의 품질만큼만 의미를 가진다. 무균공정 시설에서 환경모니터링의 목적은 위해 기반 접근법을 적용하여 오염 경로를 신뢰성 있게 검출하는 데 있다. 시설 유지관리의 결함. 귀사는 의약품 제조에 사용되는 등급구역(classified area)을 적절히 유지관리하지 않았다. 당국의 실사에서 (b)(4) 스위트 내 Grade C 복도와 제품 이송실 (b)(4)에서 벽면 페인트가 벗겨지고 바닥에 플라스틱 부스러기가 있는 것이 확인되었다. 답변서에서 귀사는 세척 후 육안점검을 시행하고, 세척 로그에 세척 검증을 기재하도록 하며, 시설을 보수하겠다고 약속하였다. 그러나 귀사의 제품 영향 평가는 관찰된 부스러기 유형(예: 페인트, 플라스틱)이 비생물학적 입자라고 기술하고 있음에도 페인트 부스러기가 미생물을 보유할 수 없다는 주장의 근거를 설명하지 않았으므로 답변은 미흡하다. 또한 귀사의 답변은 벽면 페인트가 부풀고 벗겨진 원인과 그것이 귀사의 모든 등급구역에서 확인된 곰팡이에 기여하였는지 여부를 적절히 평가하지 않았다. 벗겨지는 페인트와 같이 열화된 표면은 입자 및 미생물 오염의 잠재적 원인이다. 제조 작업에서 무균 물품이 잠재적 오염 위해에 노출되지 않도록 건물을 유지관리하는 것이 매우 중요하다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 적절한 무균조작, 청정실 내 행위 및 문서화된 절차의 준수를 보증하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 CAPA가 포함되며 이에 한정되지 않는다. 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 전향적 관찰에 근거한 실제 관행의 적합성. 생산관리 감독상의 결함과 모든 배치에 대해 효과적이고 일상적인 감독이 이루어지도록 하기 위한 구체적 개선사항의 도출. 무균공정 및 그 지원 작업에 대한 품질부서 감독(감사, 수시 점검, 일상적 상호작용 등)의 빈도와 깊이. 문서화된 절차의 적절성. 부적절한 무균조작과 청정실 내 행위가 귀사 의약품의 품질과 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지에 대한 평가. 귀사 무균공정에서 기류의 일방향성에 대한 철저하고 독립적인 평가. 동적 조건에서 스모크 스터디를 수행하고, 동적 상호작용과 무균 개입의 영향을 포함하여 무균공정 라인 기류의 일방향성을 철저하고 완전하게 평가하도록 하라. 이러한 철저한 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후에 수행되어야 하며, 기류를 적절히 가시화하기 위해 적절한 방법(예: 중성 부력 매체)을 사용하여 수행되어야 한다. 시설 및 장비에 대한 일상적이고 면밀한 운영관리 감독을 이행하기 위한 CAPA 계획.…

21 CFR 211.113(b)에서 요구하는, 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차(모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션 절차를 포함한다)를 수립하고 준수하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체는 제대(umbilical cord) 유래 제품의 제조에 사용되는 무균공정(aseptic process)을 밸리데이션하지 않았다. 해당 제대 유래 제품은 무균을 표방하고 있으며 무균일 것이 요구된다.

귀사는 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차(모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션을 포함한다)를 확립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 배지충전(Media Fills). 귀사는 2024년 6월 21일, 2024년 9월 4일, 2024년 11월 4일의 배지충전 부적합과 판정 불가능한 배지충전 결과 및 기타 중대한 품질 사건이 발생한 이후에도 무균공정으로 제조한 무균의약품을 계속 제조하고 출하했다. 귀사는 적시에 이루어지는 적절한 배지충전 조사를 수행하지 않았다. 예를 들어 근본원인이 뒷받침되지 않았고 실효성 있는 시정조치가 없었다. 실사 이후 귀사는 부적합 배지충전 사이의 기간에 해당하는 (b)(4) 로 제조된 (b)(4) 배치의 의약품을 회수하겠다고 약속했다. 또한 적절한 인지를 보장하기 위해 품질부서(QU) 보고·상신(escalation) 절차를 개선하고, 6개월간 QU 에 대한 감독을 제공할 외부 컨설턴트를 선임하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 상업 생산 중 발생한 추가적인 일탈, 비정형 사건, 예상치 못한 결과가 배지충전 프로그램에 적절히 반영되었는지 확인하기 위한 모든 배지충전에 대한 소급 검토를 제출하지 않았다. 무균공정 구역에서의 부적절한 관행. 조사관은 상업 생산 및 배지충전 중 ISO 5 구역에서 부적절한 관행과 행동을 관찰했다. 이러한 부적절한 관행에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 작업자가 개입 작업 중 (b)(4) 제한접근차단시스템((b)(4) RABS) 안으로 상체를 집어넣어 ISO 5 차단을 침해했다. 한 작업자는 겸자를 사용하지 않고 (b)(4) RABS (b)(4) 로 직접 (b)(4) RABS 개입 작업을 수행했다. 키가 작은 작업자들은 손이 닿기 어려운 개입 작업 시 (b)(4) RABS (b)(4) 를 열고 (b)(4) 를 우회한 반면, 키가 큰 작업자들은 (b)(4) RABS (b)(4) 를 사용했다. 답변에서 귀사는 적절한 무균 행동에 대해 작업자를 재교육하겠다고 약속했다. 또한 절차를 개정하고 외부 컨설턴트를 선임하여 관행을 검토하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 향후 작업자가 적절한 절차를 따르도록 보장할 방안(관리감독 및 품질보증 감독 포함)을 다루지 않았다. 또한 이러한 부적절한 무균 관행이 그러한 조건에서 제조되어 미국 시장에 유통된 무균의약품에 미친 영향을 판정하기 위한 조사가 이루어지지 않았다. 아울러 귀사의 답변은 무균공정 설계를 재평가하지 않았다. 구체적으로 귀사는 각종 수작업 활동(예: 계획된 개입, 계획되지 않은 개입, (b)(4) )이 초래하는 위험을 규명·평가하지 않았고, 설계 미흡이 초래하는 위험도 다루지 않았다. 기류 시각화 연구(AVS) 및 공정 설계. 실사 결과 의약품 무균성에 중대한 위험을 초래하는 무균공정 설계상의 미비점과 기류 시각화 연구(즉 스모크 스터디)의 다수 부적절성이 확인되었다. 예를 들어 일부 AVS 에서는 일방향 기류(unidirectional airflow)를 평가할 수 없었다. 카메라가 작업자 뒤에 배치되어 개입이 기류에 미치는 영향을 시각화할 수 없는 상태로 수행된 개입 작업이 있었다. 실사에서는 다른 AVS 미비점도 확인되었다. 예를 들어 일방향 기류와 균일한 유속을 확인하기 위해 스모크 발생원을 항상 HEPA 필터 표면에 위치시키지는 않았다. FDA 는 2023년 8월 3일 귀사에 발부한 경고서한에서 이미 부적절한 스모크 스터디를 지적한 바 있다. 또한 ISO 5 충전실 및 (b)(4) RABS 의 환경 모니터링 최악 조건(worst-case) 위치가 적절한 위험평가를 통해 정의되지 않았다. 답변에서 귀사는 AVS 개선을 포함한 개선 활동이 완료될 때까지 충전 작업을 중단하겠다고 약속했다. 또한 일방향 기류 패턴을 입증하기 위해 적절한 스모크 스터디가 필요하며, 적절한 무균조작 기술과 행동이 무균성 보증의 핵심 요소임을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 스모크 스터디 프로토콜을 개선하고, 작업 재개 전에 ISO 5, 7, 8 구역에서 스모크 스터디를 재실시하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 부적절한 무균공정 설계로 제조되어 미국 시장에 유통된 의약품의 무균성 보증을 어떻게 평가할 것인지 다루지 않았다. 또한 무균공정 라인에 대한 잦은 작업자 개입 필요성을 최소화할 수 있는 라인 설계 변경을 고려하지 않았다. 무균공정을 이용해 무균의약품을 제조할 때 CGMP 요건을 충족하는 데 도움이 되는 FDA 가이던스 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice(https://www.fda.gov/media/71026/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 미국에서 유통 중인 의약품의 품질 또는 환자 안전 위험을 해소하기 위한 실행계획(고객 통지 및 회수 가능성 포함). 종전에 "적합"으로 판정된 무균공정 시뮬레이션(배지충전)에 대해 그동안 놓친 일탈, 비정상 활동, 예상치 못한 결과가 있는지 검토하라. 귀사의 무균 충전공정으로 제조되어 미국 시장에 유통된 (b)(4) 의약품의 수용 가능성을 평가하고 조치하기 위해 취한 활동을 설명하라. 자격을 갖춘 컨설턴트의 지원을 받아 무균공정에서의 기류 일방향성에 대한 비판적 평가를 수행하라. 스모크 스터디는 동적 조건(dynamic conditions)에서 수행되어야 하며, 동적 상호작용과 무균 개입의 영향을 포함하여 무균공정 라인 기류의 일방향성을 철저하고 완전하게 평가해야 한다. 이러한 철저한 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후에 수행되어야 하며, 기류를 적절히 시각화할 수 있도록 적절한 관행(예: (b)(4) )을 사용해 실시되어야 한다.

귀사는 충분한 크기의 명확히 지정된 구역에서 작업을 수행하지 못했고, aseptic processing area에서 오염 또는 혼동을 방지하는 데 필요한 분리 또는 지정 구역이나 기타 관리 시스템을 갖추지 못하였다. 또한 귀사는 무균으로 표방되는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 aseptic 및 멸균 공정의 validation을 포함하는 적절한 서면 절차를 수립 및 준수하지 못하였다…

귀사는 무균(sterile)임을 표방하는 의약품의 미생물학적 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균공정의 밸리데이션(validation)을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 준수하지 못했다(21 CFR 211.113(b)). 스모크 스터디(smoke studies) 결과 귀사의 ISO 5 무균공정 작업에서 일방향 기류(unidirectional airflow)의 부재가 입증되었다. 앰플 충전 라인 (b)(4)의 청정구역(critical area) 여러 곳에서 난류성 기류(turbulent airflow)가 다수 확인되었으며, 여기에는 …기간 중의 사례가 포함되었다.

귀사는 무균(sterile)임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 따르지 못하였다(21 CFR 211.113(b)). 귀사가 미국 시장용 무균 분말 의약품을 충전하는 데 사용하는 (b)(4) 무균 바이알 충전 라인에 대해 귀사가 수행한 기류 가시화 연구(즉, 스모크 연구(smoke studies))는 일방향 기류(unidirectional airflow)를 입증하지 못하였다. 이는…